Metylofenitadan w ADHD: wpływ na BMI i wzrost w dorosłości

Czy długotrwałe stosowanie metylofenidatu wpływa na wzrost i masę ciała w dorosłości?

Metylofenitadan (MPH) to psychostymulant stosowany jako leczenie pierwszego rzutu u dzieci i młodzieży z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Choć skuteczność MPH w łagodzeniu objawów ADHD jest dobrze udokumentowana, narasta niepokój dotyczący długoterminowych konsekwencji zdrowotnych tej terapii – w tym zaburzeń snu, problemów nastroju oraz ryzyka współwystępujących chorób somatycznych. Szczególnie istotne są obawy związane z potencjalnym wpływem na otyłość i wzrost dzieci.

Autorzy najnowszego badania retrospektywnego, opublikowanego w JAMA Network Open, postanowili odpowiedzieć na pytanie: czy pacjenci z ADHD leczeni MPH różnią się pod względem wskaźnika masy ciała (BMI) i wzrostu w momencie osiągnięcia dorosłości w porównaniu z osobami bez ADHD? Do analizy wykorzystano krajowe dane z National Health Insurance Service w Korei Południowej, obejmujące prawie 35 000 osób obserwowanych średnio przez około 12 lat.

Jak zaprojektowano badanie i kogo objęto obserwacją?

Badanie miało charakter retrospektywnego badania kohortowego z wykorzystaniem danych z narodowego systemu ubezpieczeń zdrowotnych (NHIS) w Republice Korei, który obejmuje ponad 97% populacji. Analizowano dzieci w wieku przedpokwitaniowym (6–11 lat) oraz młodzież (12–19 lat) z nowo rozpoznanym ADHD w latach 2008–2013. Diagnozę ADHD potwierdzano na podstawie co najmniej dwóch wizyt ambulatoryjnych z kodem ICD-10 (F90.0, F98.8).

Ostateczna grupa analityczna obejmowała 34 850 pacjentów, w tym 12 866 dzieci z ADHD (średni wiek 9,3 roku; 72,5% chłopców). Spośród nich 6816 (53,0%) otrzymywało MPH, a 6050 (47,0%) nie. Każdy pacjent z ADHD został dopasowany 1:1 według wieku, płci i poziomu dochodów do osoby bez ADHD. Średni wiek w momencie ostatniego badania zdrowotnego wynosił 21,8 roku.

Kumulacyjną liczbę dni stosowania MPH obliczano w ciągu 4 lat od rozpoznania ADHD, a pacjentów podzielono na podgrupy: stosowanie MPH przez <365 dni oraz 365–1460 dni (1–4 lata). Analizowano również średnią dawkę przepisanego MPH oraz stosowanie innych leków psychotropowych (atomoksetyna, klonidyna, leki przeciwdepresyjne).

Jakie różnice w BMI zaobserwowano u osób z ADHD leczonych MPH?

Dzieci z ADHD miały istotnie wyższe BMI w wieku dorosłym w porównaniu z osobami bez ADHD: 24,3 kg/m² (95% CI 24,2–24,4) vs 23,3 kg/m² (95% CI 23,2–23,4); p<0,001. Wśród mężczyzn z ADHD skorygowane średnie BMI wynosiło 25,2 kg/m² (95% CI 25,1–25,3), natomiast u mężczyzn bez ADHD – 24,3 kg/m² (95% CI 24,2–24,4).

Co kluczowe, u pacjentów leczonych MPH obserwowano jeszcze wyższe wartości BMI: średnie BMI wynosiło 25,4 kg/m² (95% CI 25,3–25,6). Zaobserwowano również zależność dawka-odpowiedź: u osób leczonych MPH przez ponad 365 dni (1–4 lata) średnie BMI było najwyższe i wynosiło 26,0 kg/m² (95% CI 25,7–26,3).

Częstość występowania nadwagi i otyłości wynosiła 35,0% w grupie bez ADHD, 44,9% w grupie z ADHD oraz 46,5% w grupie leczonej MPH. Skorygowany iloraz szans (AOR) dla nadwagi/otyłości u pacjentów z ADHD leczonych MPH wynosił 1,60 (95% CI 1,51–1,70; p<0,001) w porównaniu z grupą bez ADHD. Ryzyko nadwagi było wyższe u osób otrzymujących MPH niż u tych, które go nie otrzymywały (AOR 1,13; 95% CI 1,05–1,21; p=0,001).

W przypadku ciężkiej otyłości (BMI ≥30 kg/m²) częstość występowania była znacząco wyższa w grupie z ADHD (14,9%) w porównaniu z grupą bez ADHD (9,3%; p<0,001). Odsetek ten wzrastał do 16,1% u osób otrzymujących MPH (AOR 1,88; 95% CI 1,71–2,06; p<0,001).

„Osoby z diagnozą ADHD, szczególnie leczone metylofenitadatem, wykazywały wyższe BMI i nieznacznie niższy wzrost w dorosłości w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną bez ADHD” – piszą autorzy badania.

Czy MPH wpływa na wzrost osiągany w dorosłości?

W przeciwieństwie do BMI, różnica we wzroście była niewielka i wynosiła zaledwie –0,1 cm u dzieci z ADHD (167,8 cm vs 167,9 cm; p=0,10). Jednak u dzieci leczonych MPH różnica ta stała się statystycznie istotna: 167,6 cm (95% CI 167,5–167,8 cm; p=0,01) w porównaniu z grupą bez ADHD.

Wśród kobiet skorygowana średnia wzrostu w grupie bez ADHD wynosiła 161,6 cm (95% CI 161,5–161,8 cm), natomiast u kobiet z ADHD – 161,4 cm (95% CI 161,2–161,6 cm), a u wszystkich kobiet leczonych MPH – 161,2 cm (95% CI 160,9–161,4 cm). Szczególnie niską średnią wzrostu zaobserwowano u kobiet leczonych MPH przez 365–1460 dni: 161,0 cm (95% CI 160,4–161,5 cm), co stanowi różnicę poniżej 0,6 cm w porównaniu z kobietami bez ADHD.

Nawet w podgrupie stratyfikowanej według otyłości dzieci leczone MPH miały niższą średnią wzrostu w porównaniu z dziećmi bez ADHD. Analiza korelacji wykazała słabą ujemną korelację między kumulacyjnym stosowaniem MPH a wzrostem (współczynnik korelacji Pearsona: r=–0,018) oraz słabą dodatnią korelację z BMI (r=0,065).

Skorygowany iloraz szans (AOR) dla niskiego wzrostu (poniżej 174,4 cm dla mężczyzn i 161,8 cm dla kobiet) wynosił 1,08 (95% CI 1,02–1,15; p=0,01) dla osób otrzymujących MPH. Podobne wyniki obserwowano u młodzieży z ADHD stosującej MPH, choć zależności były słabsze u osób, które niemal ukończyły wzrost fizyczny.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć obserwowane zależności?

Autorzy badania sugerują, że potencjalne mechanizmy wpływu ADHD i MPH na BMI oraz wzrost mogą się częściowo nakładać. Zarówno otyłość, jak i deficyt wzrostu mogą wynikać z dysregulacji behawioralnej oraz zmienionych warunków neurofizjologicznych, takich jak wahania aktywności neuroprzekaźników.

MPH działa poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym, zwiększając ich stężenie synaptyczne. Dopamina odgrywa kluczową rolę nie tylko w zachowaniu i funkcjach poznawczych, ale także w regulacji wzrostu za pośrednictwem osi podwzgórze-przysadka. Wahania poziomu dopaminy i niestabilna kontrola wzrostu u dzieci z ADHD leczonych MPH mogą negatywnie wpływać na rozwój fizyczny.

Modele zwierzęce i badania neuroendokrynologiczne wykazały, że stymulacja dopaminergiczna może hamować wydzielanie hormonu wzrostu, co może częściowo wyjaśniać niższy wzrost u osób leczonych MPH. Badanie Multimodal Treatment Study of Children With ADHD wykazało, że początkowe zahamowanie wzrostu związane ze stosowaniem stymulantów nie zostało w pełni odzyskane nawet po kilku latach.

Dodatkowo MPH jest dobrze znany z tego, że tłumi apetyt, szczególnie na początku leczenia. To tłumienie apetytu może prowadzić do spowolnienia tempa wzrostu z powodu zmniejszonego dziennego spożycia kalorii. Dzieci z ADHD mogą również być bardziej narażone na niezdrowe zachowania związane ze stylem życia, takie jak nieregularne wzorce jedzenia, niski poziom aktywności fizycznej i słaba jakość snu, co może przyczyniać się do otyłości i niższego wzrostu.

Ponieważ hormon wzrostu jest głównie uwalniany podczas głębokiego snu, przewlekły niedobór snu może zakłócać uwalnianie hormonu i spowalniać tempo wzrostu, tym samym utrudniając optymalny rozwój.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Pomimo istotnych statystycznie różnic autorzy podkreślają, że znaczenie kliniczne należy interpretować ostrożnie. Średnia różnica we wzroście wynosiła mniej niż 1 cm (maksymalnie –0,6 cm u kobiet), co jest poniżej powszechnie akceptowanych progów istotności klinicznej (zazwyczaj odchylenie standardowe wynoszące 4–5 cm lub około 10 cm). Dodatkowo wartość PES (proportion of explained variance) wynosiła <0,001, co wskazuje na niewielki rozmiar efektu i słabą korelację, szczególnie w odniesieniu do wzrostu.

Niemniej jednak obserwowana zależność dawka-odpowiedź sugeruje, że MPH może przyczyniać się, nawet w niewielkim stopniu, do długoterminowych zmian w składzie ciała i wzroście. Wyniki te nie sugerują, że należy przerwać stosowanie MPH, zwłaszcza biorąc pod uwagę jego dobrze udokumentowaną skuteczność w leczeniu objawów ADHD.

Klinicyści powinni być świadomi potencjalnego wpływu MPH na trajektorie wzrostu. Zaleca się rutynowe monitorowanie masy ciała i wzrostu oraz doradztwo w zakresie żywienia i aktywności fizycznej, co może pomóc w łagodzeniu niekorzystnych skutków. Aby wspierać optymalny wzrost, należy rozważyć strategie zarządzania, takie jak poprawa jakości snu z wystarczającym czasem trwania snu, zrównoważone spożycie żywieniowe i regularna aktywność fizyczna, zamiast modyfikacji strategii leczenia.

U dzieci z podwyższonym ryzykiem, takich jak te z niską masą urodzeniową, opóźnionym dojrzewaniem lub słabym stanem odżywienia, można rozważyć alternatywne strategie dawkowania lub leczenie niestymulujące. Z perspektywy zdrowia publicznego wyniki te sugerują potrzebę długoterminowego nadzoru nad wynikami zdrowotnymi w populacjach z ADHD, szczególnie tych otrzymujących długotrwałą terapię farmakologiczną.

„Nasze odkrycia sugerują, że ADHD i długotrwałe stosowanie MPH mogą być czynnikami ryzyka otyłości i niskiego wzrostu” – piszą autorzy badania.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy wskazują na kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, rezydualne czynniki zakłócające, takie jak BMI i wzrost rodziców, status pokwitania lub miesiączkowania, zmienność genetyczna, spożycie i stan odżywienia, czas i jakość snu, częstość akcji serca oraz stężenie hormonu wzrostu w surowicy, nie mogły zostać w pełni uwzględnione pomimo możliwej kolekcji i korekty zmiennych towarzyszących.

Po drugie, ponieważ zarówno pacjenci z ADHD, jak i bez ADHD musieli przejść co najmniej jedno badanie zdrowotne (w latach 2018–2022), populacja analityczna była z natury ograniczona do uczestników badań zdrowotnych. Chociaż ten warunek był konieczny do uzyskania pomiarów BMI i wzrostu w dorosłości, kryteria włączenia mogły wprowadzić błąd selekcji – osoby, które ukończyły badania zdrowotne, mogą różnić się systematycznie zachowaniami zdrowotnymi lub cechami socjoekonomicznymi od tych, które tego nie zrobiły.

Po trzecie, ponieważ dane pośrednie dotyczące BMI, wzrostu, zachowań związanych ze stylem życia i stanu odżywienia u dzieci i młodzieży były niedostępne, nie można było ocenić zmian BMI i wzrostu między dzieciństwem a wczesną dorosłością oraz związku mediacyjnego ze stylem życia. Przepisana dawka jest zwykle związana z masą ciała i wzrostem w dzieciństwie i młodości, które nie zostały uwzględnione w analizie dawki, co stanowi ograniczenie.

Dodatkowo to retrospektywne badanie kohortowe opierało się na operacyjnych definicjach opartych na roszczeniach dla diagnozy ADHD i stosowania MPH. Możliwość błędnej klasyfikacji lub niejednoznaczności diagnostycznej nie może zostać w pełni wykluczona, ponieważ kody mogą nie odzwierciedlać idealnie ocen klinicznych. Badanie nie mogło w pełni uwzględnić złożonych i heterogenicznych wzorców stosowania MPH, w tym zmian harmonogramów, przerw w leczeniu, zmian w okresie 4-letniego okresu obserwacji lub braku ciągłości.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla lekarzy?

Wyniki tego badania kohortowego sugerują, że dzieci w wieku przedpokwitaniowym i młodzież z ADHD, szczególnie leczone metylofenitadatem, mogą być narażone na ryzyko wyższego BMI i nieznacznie niższego wzrostu w dorosłości. Chociaż korzyści z MPH w leczeniu objawów ADHD są dobrze udokumentowane, odkrycia te wskazują na potrzebę zrównoważonego podejmowania decyzji klinicznych, które uwzględnia potencjalne długoterminowe konsekwencje fizyczne, takie jak otyłość i niski wzrost. Kluczowe jest rutynowe monitorowanie masy ciała i wzrostu u dzieci z ADHD otrzymujących długotrwałą terapię MPH. Strategie zarządzania powinny obejmować edukację w zakresie żywienia, poprawę jakości snu oraz zachęcanie do regularnej aktywności fizycznej. Przyszłe badania powinny skupić się na identyfikacji modyfikowalnych czynników ryzyka, optymalizacji strategii leczenia i opracowaniu kompleksowych wytycznych dotyczących monitorowania wzrostu i zdrowia metabolicznego w populacjach z ADHD.