Metylofenidat zwiększa stan zapalny w mózgu – nowe badania

Czy metylofenidat niesie ryzyko neurozapalenia?

Leczenie metylofenidatem może zwiększać stan zapalny w mózgu – nowe badania budzą obawy

Metylofenidat (MP), popularny psychostymulant stosowany w leczeniu ADHD, może prowadzić do zwiększonej aktywacji mikrogleju i stanu zapalnego w określonych regionach mózgu – wykazało nowe badanie na szczurach. Co więcej, dodanie fluoksetyny (FLX), często przepisywanej wraz z metylofenidatem u pacjentów z współwystępującym ADHD i depresją, nie łagodzi tego efektu, jak wcześniej przypuszczano.

Według najnowszych danych około 11,4% dzieci w USA ma zdiagnozowane ADHD, z czego prawie 78% cierpi na co najmniej jedno współwystępujące zaburzenie psychologiczne, a ponad połowa otrzymuje leki na ADHD. Równocześnie rośnie liczba przypadków depresji wśród nastolatków – “Pięć milionów nastolatków w wieku 12-17 lat doświadcza co najmniej jednego epizodu dużej depresji” – zauważają autorzy badania.

Jak działają metylofenidat i fluoksetyna?

Naukowcy postanowili zbadać, jak kombinacja tych dwóch powszechnie stosowanych leków wpływa na stan zapalny w mózgu. Metylofenidat działa poprzez blokowanie transporterów dopaminy i noradrenaliny, zwiększając ich stężenie zewnątrzkomórkowe, podczas gdy fluoksetyna blokuje transporter wychwytu zwrotnego serotoniny, podnosząc poziom tego neuroprzekaźnika w synapsach.

Warto zauważyć, że metylofenidat jest nie tylko stosowany w leczeniu ADHD, ale także coraz częściej używany rekreacyjnie przez studentów ze względu na efekty zwiększające koncentrację, powodujące utratę wagi czy wywołujące euforię. To rodzi dodatkowe obawy dotyczące potencjalnych skutków ubocznych niemedycznego stosowania tego leku.

Jak przebiegał eksperyment na zwierzętach?

W badaniu wykorzystano młode samce szczurów Sprague Dawley, które podzielono na cztery grupy: otrzymujące wodę (kontrola), metylofenidat, metylofenidat z fluoksetyną oraz samą fluoksetynę. Leki podawano doustnie przez cztery tygodnie w specjalnie opracowanym paradygmacie dwóch butelek z ośmiogodzinnym okresem picia. Szczury w grupie MP otrzymywały 30 mg/kg MP przez jedną godzinę, a następnie 60 mg/kg przez siedem godzin. Grupa MP+FLX otrzymywała 30 mg/kg MP i 20 mg/kg FLX przez godzinę, a następnie 60 mg/kg MP i 20 mg/kg FLX przez kolejne siedem godzin.

Badacze zastosowali dobrowolne doustne podawanie leków zamiast iniekcji dootrzewnowych czy metod sondowania, które mogłyby zwiększyć stres lub dać mniej dokładne wyniki w odniesieniu do ludzi. Po zakończeniu okresu leczenia, szczury zostały poddane eutanazji, a ich mózgi zostały wyizolowane i zamrożone do dalszych badań.

Jakie mechanizmy aktywacji mikrogleju odkryto?

Po tym okresie naukowcy przeprowadzili autoradiografię [³H] PK11195 – metodę pozwalającą ocenić aktywację mikrogleju, komórek odpowiedzialnych za odpowiedź immunologiczną w ośrodkowym układzie nerwowym. PK 11,195 jest syntetycznym antagonistą, który selektywnie wiąże się z białkiem translokatorowym (znanym również jako obwodowy receptor benzodiazepinowy), którego ekspresja wzrasta w aktywowanym mikrogleju po różnych urazach neuronalnych.

Wyniki były zaskakujące. “Zaobserwowaliśmy zwiększone wiązanie [³H] PK 11,195 w wielu regionach mózgu zarówno w grupie MP, jak i MP + FLX, w tym w obszarach somatosensorycznych twarzy, kończyn, brzusznej i grzbietowej części prążkowia po czterech tygodniach leczenia w porównaniu z grupą kontrolną” – piszą badacze.

Oznacza to, że przewlekłe leczenie metylofenidatem może zwiększać aktywację mikrogleju, a tym samym stan zapalny w określonych regionach mózgu. Co ciekawe, dodanie fluoksetyny nie wzmacnia ani nie osłabia tego efektu, mimo że wcześniejsze badania sugerowały jej neuroprotekcyjne działanie przeciwzapalne. Fluoksetyna podawana samodzielnie nie wykazała znaczącego wpływu na aktywację mikrogleju w żadnym z badanych regionów mózgu.

Jakie konsekwencje niesie zwiększona aktywacja mikrogleju w prążkowiu?

Mikroglej pełni kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy mózgu, uczestnicząc w formowaniu i dopracowywaniu obwodów neuronalnych oraz usuwaniu uszkodzonych komórek. Jednak nadmierna aktywacja mikrogleju prowadzi do uwalniania reaktywnych form tlenu, tlenku azotu i cytokin, które są neurotoksyczne i mogą powodować uszkodzenia okolicznych tkanek.

Szczególnie niepokojące jest zwiększone wiązanie [³H] PK11195 w prążkowiu (caudate putamen) – strukturze odpowiedzialnej za uczenie się, kontrolę motoryczną, nagrodę, poznanie i uzależnienie. Dysfunkcje w tym obszarze wiązane są z chorobą Parkinsona, chorobą Huntingtona, chorobą Alzheimera, depresją i autyzmem.

Grzbietowa część prążkowia (D CPU) uczestniczy w procesach nagrody, pamięci, emocji i podejmowania decyzji. Uszkodzenia w tym obszarze wiążą się z pogorszeniem funkcji poznawczych i wykonawczych, szczególnie u osób z chorobą Parkinsona. Z kolei brzuszna część prążkowia (V CPU) odpowiada za przetwarzanie i regulację aktywności motorycznej oraz ekspresję sygnałów nagrody podczas zachowań motywowanych. Wcześniejsze badania wykazały, że sam metylofenidat zmienia poziomy receptorów dopaminowych typu 2 w prążkowiu, co wpływa na zachowanie i ryzyko uzależnienia.

Czy zmiany w obszarach somatosensorycznych mają znaczenie kliniczne?

Interesujące jest również to, że w badaniu wykryto zwiększone wiązanie w różnych obszarach somatosensorycznych, w tym S(Face) i S(Limbs). Urazy mózgu w obszarach somatosensorycznych u gryzoni powodują pobudzenie przy stymulacji wibrysów w porównaniu z uspokajającą lub obojętną reakcją u niezranionych zwierząt. U starzejących się zwierząt trudności w chodzeniu i zmniejszenie stymulacji sensorycznej w tylnej łapie wiązały się z reorganizacją plastyczną lub degeneracją.

Wcześniejsze badania wykazały również, że poziomy noradrenaliny wzrastały w obszarach somatosensorycznych, a odpowiedzi o długiej latencji były tłumione u szczurów leczonych metylofenidatem. Metabolizm glukozy w mózgu również ulega zmianie w obszarach sensorycznych i motorycznych po leczeniu metylofenidatem, przy czym większość efektów ustępuje po okresach abstynencji.

Czy wyniki badań wpływają na decyzje terapeutyczne?

Czy wyniki te powinny wpłynąć na praktykę kliniczną? “Biorąc pod uwagę rosnącą liczbę diagnoz ADHD i depresji u nastolatków, rośnie prawdopodobieństwo jednoczesnego stosowania SSRI i MP” – podkreślają autorzy. “Coraz ważniejsze staje się zrozumienie połączonych efektów tych leków w klinicznie istotnych dawkach.”

Badacze zauważają, że aktywacja mikrogleju jest związana z wieloma chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona i stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS). W chorobie Alzheimera mikroglej jest aktywowany przez beta-amyloid, a jego ostra aktywacja może początkowo pomagać w usuwaniu złogów z mózgu, spowalniając postęp choroby. Jednak przewlekła aktywacja mikrogleju przyczynia się do neurotoksyczności i utraty synaps poprzez uwalnianie prozapalnych cytokin.

Co istotne, wcześniejsze badania wykazały również, że metylofenidat zmniejsza gęstość w kościach kończyn i spowalnia gojenie po urazie. Efekty te były nasilone przez dodanie fluoksetyny do leczenia metylofenidatem. Zaproponowano, że efekty te wynikają ze zmniejszenia masy ciała obserwowanego podczas leczenia lub mogą być spowodowane dysregulacją aktywności osteoklastów.

Ponadto, łączone leczenie metylofenidatem i fluoksetyną wywołuje różnicowe zmiany w regulacji genów neuropeptydów, które działają jako markery szlaków bezpośrednich i pośrednich zaangażowanych w odpowiedzi sensomotoryczne i behawioralne w prążkowiu. Te zmiany w prążkowiu są związane ze zwiększoną ekspresją podtypu receptora 5-HT1B.

Jak daleko sięgają zmiany neurochemiczne w mózgu?

Doustne leczenie metylofenidatem zmniejsza również wiązanie receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w mózgach gryzoni, co mogłoby zakłócać uczenie się, pamięć i zachowanie. Dodatkowo wykazano, że metylofenidat wpływa na układ endokannabinoidowy nawet po okresie abstynencji, co może zmieniać funkcjonowanie fizjologiczne i zachowanie.

Jakie ograniczenia ma badanie?

Badanie ma pewne ograniczenia – wykorzystano tylko samce szczurów, a zwierzęta były trzymane pojedynczo, co mogło wpłynąć na wyniki jako środowisko deprywacyjne. Przyszłe badania powinny uwzględniać również samice oraz różne parametry leczenia, w tym dawki leków i czas trwania terapii.

Jakie są implikacje kliniczne dla dzieci i młodzieży?

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne, szczególnie w kontekście rosnącego stosowania metylofenidatu i fluoksetyny u dzieci i młodzieży. Lekarze przepisujący te leki powinni być świadomi potencjalnego ryzyka neurozapalenia związanego z długotrwałym stosowaniem metylofenidatu, szczególnie w połączeniu z innymi lekami psychotropowymi.

Co więcej, wcześniejsze badania wykazały, że przewlekłe stosowanie metylofenidatu i fluoksetyny zwiększa samopodawanie kokainy, wskazując na zwiększoną podatność na uzależnienie od tej substancji. Konieczne są dalsze badania nie tylko nad efektami metylofenidatu i fluoksetyny, ale także nad interakcjami z innymi SSRI.

Czy metylfenidat przynosi korzyści somatosensoryczne?

Interesujące jest również to, że dzieci z ADHD wykazują deficyty w funkcji somatosensorycznej i percepcji dotykowej, które według badań poprawiają się po leczeniu metylofenidatem. Ponadto metylofenidat poprawia wyniki gryzoni w zadaniach uwagi kierowanej sensorycznie, wpływając na przetwarzanie sygnałów sensorycznych we wzgórzu wzrokowym. Odpowiedzi na bodziec świetlny wykazywały krótszą latencję i były bardziej wyraźne, gdy podawano leczenie metylofenidatem.

Czy efekty leczenia są odwracalne?

“Wcześniejsze badania wykazały, że zmiany behawioralne i neurozapalenie wywołane przewlekłym doustnym podawaniem MP można odwrócić po długotrwałej abstynencji, co sugeruje, że obecnie obserwowany wzrost wiązania [³H] PK11195 w grupie MP jest odwracalny; jednak połączony efekt z FLX pozostaje nieuchwytny i potrzebne są dalsze badania” – konkludują badacze.

Podsumowanie

Nowe badania na szczurach wykazały, że metylofenidat, powszechnie stosowany w leczeniu ADHD, może zwiększać aktywację mikrogleju i stan zapalny w określonych regionach mózgu, szczególnie w prążkowiu i obszarach somatosensorycznych. Co istotne, dodanie fluoksetyny, często przepisywanej wraz z metylofenidatem u pacjentów z współwystępującym ADHD i depresją, nie łagodzi tego efektu, jak wcześniej przypuszczano. Badanie przeprowadzono na młodych samcach szczurów, którym przez cztery tygodnie podawano doustnie metylofenidat samodzielnie lub w kombinacji z fluoksetyną. Autoradiografia wykazała zwiększone wiązanie markera aktywacji mikrogleju w wielu regionach mózgu, w tym w grzbietowej i brzusznej części prążkowia oraz obszarach somatosensorycznych. Prążkowie odpowiada za uczenie się, kontrolę motoryczną, nagrodę i poznanie, a jego dysfunkcje wiązane są z chorobą Parkinsona, Alzheimera, depresją i autyzmem. Przewlekła aktywacja mikrogleju prowadzi do uwalniania neurotoksycznych substancji, które mogą powodować uszkodzenia okolicznych tkanek mózgowych. Wyniki mają istotne implikacje kliniczne, szczególnie w kontekście rosnącej liczby diagnoz ADHD i depresji u nastolatków oraz coraz częstszego jednoczesnego stosowania tych leków. Wcześniejsze badania wykazały również, że metylofenidat zmienia poziomy receptorów dopaminowych w prążkowiu, wpływa na układ endokannabinoidowy, zmniejsza wiązanie receptorów NMDA oraz może zwiększać podatność na uzależnienie od kokainy. Badacze podkreślają, że konieczne są dalsze badania nad długoterminowymi efektami tych leków, szczególnie u dzieci i młodzieży, choć wcześniejsze obserwacje sugerują, że zmiany wywołane metylofenidatem mogą być odwracalne po okresie abstynencji.