Przełomowe badanie o bezpieczeństwie leków ADHD w ciąży – nowe dane ze Szwecji

Dlaczego warto analizować ekspozycję na leki ADHD?

Badanie kohortowe oparte na szwedzkich rejestrach krajowych analizowało związek między ekspozycją na leki stosowane w ADHD w okresie prenatalnym a ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa. Analiza objęła dane 861 650 dzieci urodzonych w Szwecji w latach 2008-2017, z których 2257 (0,3%) było narażonych na leki stosowane w ADHD w okresie prenatalnym.

Badacze zidentyfikowali grupę dzieci, których matki kontynuowały lub rozpoczęły stosowanie leków na ADHD podczas ciąży (grupa “narażona”) oraz grupę dzieci, których matki przerwały stosowanie leków przed ciążą (grupa “przerwania” stanowiąca grupę odniesienia). Badanie uwzględniło zarówno leki stymulujące (metylofenidat, amfetamina, deksamfetamina, lisdeksamfetamina), jak i niestymulujące (atomoksetyna). Dane pochodziły z kilku szwedzkich rejestrów krajowych, w tym Rejestru Urodzeń, Rejestru Pacjentów oraz Rejestru Leków na Receptę.

Czy czynniki socjodemograficzne kształtują wyniki?

Populacja badana obejmowała dzieci urodzone przez 572 731 matek. Dzieci w grupie “narażonej” i “przerwania” różniły się od grupy nieeksponowanej pod względem kilku czynników socjodemograficznych – matki były młodsze, częściej paliły w czasie ciąży, miały niższy poziom wykształcenia i częściej przyjmowały inne leki psychotropowe. Metylofenidat był najczęściej stosowanym lekiem w obu grupach (około 77-78%). Wśród matek z grupy narażonej 46% przyjmowało również inne leki psychotropowe podczas ciąży w porównaniu do 25% w grupie przerwania. Ponadto, w grupie narażonej odnotowano wyższy odsetek urodzeń przedwczesnych (8,2% vs 6,2%) oraz niskiej masy urodzeniowej (5,3% vs 4,1%) w porównaniu do grupy przerwania.

Średni czas obserwacji wynosił 6,9 lat (SD 2,3) dla zaburzeń neurorozwojowych ogółem, 7,1 (SD 2,3) dla ADHD i 7,2 (SD 2,4) dla ASD. W liczbach bezwzględnych nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania zaburzeń neurorozwojowych między grupą przerwania (13%) a grupą narażoną (13%).

Jak interpretować statystyczne wyniki badania?

Analizy główne wykazały brak zwiększonego ryzyka zaburzeń neurorozwojowych u dzieci eksponowanych na leki stosowane w ADHD w okresie prenatalnym w porównaniu z grupą odniesienia. Po dostosowaniu do czynników zakłócających, wskaźnik ryzyka (HR) dla jakiegokolwiek zaburzenia neurorozwojowego wynosił 0,95 (95% CI: 0,82-1,11), dla samego ADHD 0,92 (95% CI: 0,78-1,08), a dla zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) 0,86 (95% CI: 0,63-1,18). Analizy stratyfikowane według czasu rozpoczęcia leczenia, czasu trwania ekspozycji i typu leku również nie wykazały istotnych statystycznie związków. Dla metylofenidatu HR wynosił 0,94 (95% CI: 0,79-1,11), dla amfetamin 1,15 (95% CI: 0,65-2,05), a dla atomoksetyny 1,03 (95% CI: 0,64-1,65) dla jakiegokolwiek zaburzenia neurorozwojowego.

Analizy wrażliwości, w tym wykorzystanie ojców jako kontroli negatywnej, wykluczenie przypadków jednoczesnego stosowania innych leków psychotropowych, analizy rodzeństwa oraz ograniczenie analiz do matek, które zrealizowały co najmniej dwie recepty na leki stosowane w ADHD podczas ciąży, potwierdziły wyniki główne. Meta-analiza łącząca wyniki obecnego badania z wcześniejszym duńskim badaniem (łącznie 3155 dzieci eksponowanych i 5187 w grupie przerwania) wykazała zbiorczy HR dla jakiegokolwiek zaburzenia neurorozwojowego wynoszący 1,00 (95% CI: 0,83-1,20).

Jakie są mocne strony i ograniczenia badania?

Główną siłą badania było wykorzystanie kompleksowych, wysokiej jakości danych z szwedzkich rejestrów krajowych, umożliwiających szczegółową i solidną analizę dużej kohorty. Długi okres obserwacji i możliwość kontrolowania szerokiego zakresu czynników zakłócających, w tym historii psychiatrycznej matki i cech socjodemograficznych, dodatkowo wzmacniają wiarygodność wyników. Istotną zaletą jest analiza oddzielnych efektów leków stymulujących i niestymulujących, co ma znaczenie dla wspólnego podejmowania decyzji w praktyce klinicznej.

Ograniczenia badania obejmują brak wystarczającej mocy statystycznej, na co wskazują szerokie przedziały ufności, oraz niemożność całkowitego wykluczenia resztkowego wpływu czynników zakłócających, szczególnie w odniesieniu do niezmierzonych czynników genetycznych i środowiskowych. Mimo że rejestry zawierają szereg istotnych współzmiennych, nie obejmują informacji o ważnych czynnikach związanych ze stylem życia matki podczas ciąży, takich jak spożycie alkoholu i używanie nielegalnych narkotyków. Analiza porównawcza rodzeństwa częściowo adresuje ten problem, jednak uwzględnia ona tylko około 50% genów i czynników środowiskowych wspólnych dla rodzeństwa.

Jakie implikacje kliniczne płyną z wyników badań?

Badanie to replikuje i rozszerza wcześniejsze ustalenia, dostarczając dowodów na brak zwiększonego ryzyka zaburzeń neurorozwojowych u dzieci eksponowanych na leki stosowane w ADHD w okresie prenatalnym, w tym na niestymulujący lek atomoksetynę. Wyniki te są istotne dla praktyki klinicznej, gdyż mogą pomóc klinicystom i pacjentkom w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących leczenia ADHD podczas ciąży. Dla nowych użytkowniczek metylofenidat wydaje się najbezpieczniejszym wyborem ze względu na najszerszą bazę dowodową, jednak dla pacjentek skutecznie leczonych amfetaminami lub atomoksetyną nie ma obecnie przekonujących powodów do zmiany leczenia.

Podsumowanie

Szwedzkie badanie kohortowe analizujące wpływ leków na ADHD przyjmowanych w czasie ciąży na rozwój neurologiczny dzieci objęło ponad 861 000 dzieci, z których 0,3% było narażonych na te leki prenatalnie. Badanie nie wykazało zwiększonego ryzyka zaburzeń neurorozwojowych, ADHD czy autyzmu u dzieci, których matki przyjmowały leki na ADHD w czasie ciąży, w porównaniu z grupą matek, które przerwały leczenie przed ciążą. Metylofenidat okazał się najczęściej stosowanym lekiem (77-78% przypadków). Mimo różnic socjodemograficznych między grupami i wyższego odsetka przedwczesnych porodów w grupie przyjmującej leki, wskaźniki ryzyka po uwzględnieniu czynników zakłócających pozostały nieistotne statystycznie. Wyniki te, potwierdzone różnymi analizami wrażliwości i meta-analizą z wcześniejszym duńskim badaniem, sugerują bezpieczeństwo stosowania leków na ADHD w czasie ciąży, szczególnie metylofenidatu.