Nowe strategie w walce z zaburzeniami poznawczymi po tramadolu

Czy nowe strategie zachowania funkcji poznawczych działają?

Tramadol, metylfenidat i trening interwałowy – nowe podejście do walki z zaburzeniami poznawczymi

Nadużywanie leków opioidowych to poważny problem zdrowotny na całym świecie, dotykający według szacunków od 35 do 72 milionów osób. Tramadol (TM), syntetyczny analog kodeiny, jest szeroko stosowany zarówno w leczeniu bólu, jak i w celach rekreacyjnych, szczególnie wśród młodych dorosłych. Przewlekłe stosowanie tramadolu wiąże się jednak z licznymi skutkami ubocznymi, w tym z zaburzeniami neurologicznymi, dysfunkcjami poznawczymi oraz zmianami psychologicznymi. Funkcje poznawcze, zwłaszcza uczenie się i pamięć, są kluczowe dla jakości życia, a ich upośledzenie stanowi poważny problem zdrowotny.

Jednym z głównych mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń poznawczych jest zaburzenie równowagi redoks w hipokampie, a przewlekłe stosowanie tramadolu zwiększa stres oksydacyjny w tej strukturze mózgu. Ochrona przed stresem oksydacyjnym może być zatem kluczowa dla zachowania funkcji poznawczych. Naukowcy z Uniwersytetu Medycznego w Kerman (Iran) przeprowadzili nowatorskie badanie, w którym sprawdzili, czy metylfenidat (MPH, znany jako Ritalin) oraz trening interwałowy o wysokiej intensywności (HIIT) mogą przeciwdziałać zaburzeniom poznawczym wywołanym przez tramadol.

Metylfenidat jest często nadużywany przez studentów i młodzież jako środek zwiększający funkcje poznawcze. Poprawia on uczenie się i pamięć poprzez wzmacnianie plastyczności synaptycznej za pośrednictwem mechanizmów noradrenergicznych. Z kolei trening fizyczny jest dobrze udokumentowanym podejściem niefarmakologicznym poprawiającym funkcje poznawcze. Wywołuje on zmiany strukturalne i komórkowe w hipokampie, które usprawniają procesy uczenia się i zapamiętywania.

HIIT, który polega na naprzemiennych krótkich okresach aktywności o wysokiej intensywności (>85% maksymalnej częstości akcji serca) i regeneracji o niskiej intensywności (~50% maksymalnej częstości akcji serca), prowadzi do szybszych adaptacji fizjologicznych niż inne formy ćwiczeń. Wcześniejsze badania wykazały, że HIIT poprawia funkcje poznawcze i zdrowie psychiczne, a dobrowolne ćwiczenia łagodzą zaburzenia poznawcze wywołane przez morfinę poprzez sygnalizację BDNF. Ponadto wykazano, że ćwiczenia zmniejszają ilość reaktywnych form tlenu (ROS) w hipokampie w modelach choroby Alzheimera.

Jak przebiegało badanie na modelu zwierzęcym?

W badaniu wykorzystano szczury Wistar, które zostały podzielone na osiem grup eksperymentalnych: kontrolną (SAL), otrzymującą tramadol (TM), metylfenidat (MPH), poddaną treningowi HIIT oraz kombinacje tych interwencji (TM+MPH, TM+HIIT, MPH+HIIT, TM+MPH+HIIT). Tramadol podawano w dawce 50 mg/kg, a metylfenidat w dawce 10 mg/kg. Protokół treningowy HIIT trwał 8 tygodni, z sesjami przeprowadzanymi pięć razy w tygodniu. Po zakończeniu interwencji, zwierzęta zostały poddane testom behawioralnym oceniającym funkcje poznawcze: testowi w labiryncie wodnym Morrisa (MWM) oraz testowi biernego unikania.

“Nasze wyniki pokazują, że zarówno metylfenidat, jak i HIIT mogą łagodzić zaburzenia poznawcze wywołane tramadolem, ale działają poprzez różne mechanizmy” – piszą autorzy badania.

Czy interwencje poprawiają funkcje poznawcze?

Szczury otrzymujące tramadol wykazywały znaczące upośledzenie zarówno w fazie uczenia się, jak i w fazie pamięci testu MWM. Potrzebowały więcej czasu na odnalezienie ukrytej platformy i pokonywały dłuższe dystanse podczas jej poszukiwania. W fazie pamięci spędzały mniej czasu w kwadrancie docelowym, gdzie wcześniej znajdowała się platforma. Podobne deficyty zaobserwowano w teście biernego unikania, gdzie szczury otrzymujące tramadol wykazywały skrócony czas latencji wejścia do ciemnego przedziału (gdzie wcześniej otrzymały nieprzyjemny bodziec) oraz spędzały w nim więcej czasu, co świadczy o upośledzeniu pamięci.

Zarówno metylfenidat, jak i HIIT łagodziły te zaburzenia, poprawiając wyniki zwierząt w obu testach. W teście MWM, podawanie metylfenidatu poprawiło przestrzenne uczenie się u szczurów narażonych na tramadol, co widoczne było w skróconym czasie ucieczki w blokach 2 i 3 w porównaniu z grupą TM. HIIT również wzmocnił uczenie się, zmniejszając całkowitą odległość (blok 3) i czas ucieczki (blok 3) w porównaniu z grupą TM. Co więcej, kombinacja MPH i HIIT znacząco zmniejszyła czas ucieczki w grupie TM+MPH+HIIT w porównaniu z grupą TM w bloku 3.

W teście pamięci MWM, szczury z grupy TM pokonały krótszy dystans i spędziły mniej czasu w kwadrancie docelowym w porównaniu ze szczurami z grupy SAL, co wskazuje na upośledzenie pamięci. Metylfenidat zapobiegł temu upośledzeniu, ponieważ szczury z grupy TM+MPH pokonały dłuższe dystanse i spędziły więcej czasu w kwadrancie docelowym w porównaniu z grupą TM. HIIT również poprawił pamięć, ze znacznym zwiększeniem przebytego dystansu i czasu spędzonego w kwadrancie docelowym w porównaniu z grupą TM. Ponadto, kombinacja HIIT i metylfenidatu zwiększyła przebyty dystans i czas spędzony w kwadrancie docelowym w grupie TM+MPH+HIIT w porównaniu z grupą TM.

W teście biernego unikania, faza uczenia się (liczba wstrząsów) nie wykazała istotnych różnic między grupami, co wskazuje na brak upośledzenia w nabywaniu wiedzy. Jednak w fazie pamięci szczury z grupy TM wykazały upośledzenia, spędzając więcej czasu w ciemnym przedziale i wykazując zmniejszony czas latencji wejścia (STL) w porównaniu z grupą SAL. MPH poprawił pamięć u szczurów narażonych na tramadol, zwiększając STL w grupie TM+MPH w porównaniu z grupą TM. Podobnie HIIT zwiększył STL w grupie TM+HIIT w porównaniu z grupą TM. Dodatkowo, kombinacja HIIT i metylfenidatu zmniejszyła czas spędzony w ciemnym przedziale i zwiększyła STL w grupie TM+MPH+HIIT w porównaniu z grupą TM.

Jak radzić sobie ze stresem oksydacyjnym w hipokampie?

Co ciekawe, mechanizmy działania tych interwencji były różne. Metylfenidat, mimo że poprawiał funkcje poznawcze, zwiększał poziom markerów stresu oksydacyjnego w hipokampie – dialdehydu malonowego (MDA) i tlenku azotu (NO), jednocześnie obniżając całkowitą zdolność antyoksydacyjną (TAC). Z kolei HIIT skutecznie modulował parametry stresu oksydacyjnego, obniżając poziomy MDA i NO oraz zwiększając TAC.

Tramadol znacząco zwiększył poziomy MDA i NO oraz zmniejszył TAC w porównaniu z grupą kontrolną. MPH wywołał podobne efekty, podnosząc MDA i NO, jednocześnie obniżając TAC w porównaniu z grupą kontrolną. HIIT zmniejszył MDA i NO oraz zwiększył TAC w porównaniu z grupą kontrolną. U szczurów narażonych na tramadol, HIIT odwrócił stres oksydacyjny, zmniejszając MDA i NO oraz zwiększając TAC w porównaniu z grupą TM.

Ponadto, kombinacja HIIT i metylfenidatu zmniejszyła NO i zwiększyła TAC w grupie TM+MPH+HIIT w porównaniu z grupą TM. W porównaniu między grupami TM+MPH+HIIT i TM+MPH, odkrycia ujawniły, że HIIT odwrócił negatywne skutki metylfenidatu i tramadolu na parametry stresu oksydacyjnego w hipokampie. W szczególności HIIT znacząco zmniejszył poziomy MDA i NO oraz zwiększył poziomy GPx i TAC w grupie TM+MPH+HIIT w porównaniu z grupą TM+MPH.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw działania metylfenidatu i HIIT?

Jakie wnioski płyną z tego badania dla praktyki klinicznej? Przede wszystkim, wyniki sugerują, że trening fizyczny o wysokiej intensywności może być cennym uzupełnieniem terapii zaburzeń poznawczych związanych z nadużywaniem opioidów. Co więcej, łączenie farmakoterapii z aktywnością fizyczną może przynieść lepsze rezultaty niż każda z tych interwencji stosowana osobno.

Badanie to ma jednak kilka ograniczeń, które należy uwzględnić. Chociaż dane dotyczące stresu oksydacyjnego wykazują efekt ochronny, konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia zaangażowanych szlaków neurotroficznych i komórkowych przeżycia. Z powodu ograniczeń finansowych, rola innych regionów i systemów mózgu pozostaje niejasna. Dodatkowe badania, szczególnie na poziomie molekularnym i histologicznym, są niezbędne do lepszego zrozumienia podstawowych mechanizmów korzystnych efektów HIIT w kontekście podawania tramadolu.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do leczenia zaburzeń poznawczych u osób nadużywających opioidów? Jakie znaczenie ma odkrycie, że trening fizyczny może niwelować negatywny wpływ leków na równowagę redoks w mózgu? Pytania te otwierają nowe perspektywy badawcze i terapeutyczne w dziedzinie neuropsychofarmakologii i medycyny uzależnień.

Czy te wyniki zmienią praktykę kliniczną?

Metylfenidat działa głównie jako inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny, zwiększając ich stężenie w szczelinie synaptycznej. Te neuroprzekaźniki są kluczowe dla procesów uczenia się i pamięci. Ponadto, metylfenidat moduluje ekspresję czynników neurotroficznych, takich jak BDNF (czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego) i jego receptor TrkB, które odgrywają istotną rolę w przeżyciu neuronów i plastyczności synaptycznej.

MPH działa bezpośrednio jako inhibitor transportera dopaminy (DAT, SLC6A3) i transportera noradrenaliny (NET, SLC6A2). Jest więc inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny. Działa poprzez zwiększenie poziomu monoamin (takich jak dopamina i noradrenalina) w szczelinie presynaptycznej kilku regionów mózgu, co ostatecznie prowadzi do poprawy funkcji poznawczych.

Dodatkowo, MPH jest uważany za agonistę receptora 1A 5-hydroksytryptaminy (serotoniny) (HTR1A). Ponieważ wszystkie te główne cele są zaangażowane w sygnalizację presynaptyczną, MPH odgrywa rolę w regulacji trzech głównych szlaków neuroprzekaźnikowych: dopaminy (DA), noradrenaliny (NE) i serotoniny (5-HT). Poza tymi bezpośrednimi celami, MPH pośrednio moduluje inne białka, w tym stymuluje inne szlaki neuroprzekaźnikowe, takie jak receptory adrenergiczne, dopaminergiczne i glutaminergiczne.

Z kolei HIIT wpływa na funkcje mózgu poprzez kilka mechanizmów, w tym redukcję apoptozy, zmniejszenie stanu zapalnego i zwiększenie ekspresji BDNF. Trening na bieżni zmniejsza ekspresję kaspazy-3 w hipokampie, zwiększa ekspresję białka antyapoptotycznego Bcl-2 i zmniejsza ekspresję proapoptotycznego białka BAX. Ponadto, długotrwały trening na bieżni poprawia pamięć przestrzenną poprzez zmniejszenie poziomu cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-6 i IL-1β.

“HIIT wydaje się skuteczną terapią niefarmakologiczną dla zaburzeń poznawczych, szczególnie po podaniu tramadolu u szczurów, ponieważ może wpływać na funkcje mózgu poprzez kilka mechanizmów, w tym redukcję stresu oksydacyjnego i apoptozy” – konkludują badacze.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na szczurach Wistar wykazało, że przewlekłe stosowanie tramadolu prowadzi do znaczących zaburzeń poznawczych, które można skutecznie łagodzić poprzez zastosowanie metylfenidatu (MPH) lub treningu interwałowego o wysokiej intensywności (HIIT). Obie interwencje poprawiały wyniki w testach pamięci i uczenia się, działając poprzez odmienne mechanizmy. Metylfenidat, mimo pozytywnego wpływu na funkcje poznawcze, zwiększał markery stresu oksydacyjnego w hipokampie. HIIT natomiast skutecznie redukował stres oksydacyjny, obniżając poziomy MDA i NO oraz zwiększając całkowitą zdolność antyoksydacyjną. Najlepsze rezultaty osiągnięto przy kombinacji obu metod, co sugeruje potencjalne korzyści z łączenia farmakoterapii z aktywnością fizyczną w leczeniu zaburzeń poznawczych związanych z nadużywaniem opioidów.