MPH-MR skuteczną opcją w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży azjatyckiej

Czy MPH-MR zmienia spojrzenie na leczenie ADHD?

Badanie randomizowane przeprowadzone w Chinach wykazało, że zmodyfikowana forma metylfenidatu o przedłużonym uwalnianiu (MPH-MR), znana pod nazwami handlowymi Medikinet^® XL i Medikinet^® MR, jest skuteczną opcją terapeutyczną w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u dzieci i młodzieży pochodzenia azjatyckiego. Wyniki te uzupełniają wcześniejsze dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tego preparatu w populacji kaukaskiej.

ADHD to jedno z najczęstszych zaburzeń neurorozwojowych wieku dziecięcego, charakteryzujące się nieadekwatnymi rozwojowo poziomami nieuwagi, nadaktywności i impulsywności, które wpływają na różne obszary codziennego funkcjonowania. Według danych epidemiologicznych, globalna częstość występowania ADHD u dzieci i młodzieży wynosi około 5,4%, natomiast w Chinach szacuje się ją na około 6,4%. ADHD utrzymuje się w wieku dorosłym w 40-50% przypadków. Zaburzenie to wiąże się z różnymi negatywnymi konsekwencjami, w tym słabymi wynikami w nauce, trudnościami interpersonalnymi, zwiększonym ryzykiem urazów oraz zachowaniami przestępczymi/delikwenckimi. Wczesna identyfikacja i leczenie ADHD są kluczowe dla zmniejszenia upośledzenia funkcjonowania w dzieciństwie i okresie dojrzewania oraz poprawy długoterminowych wyników.

Stymulanty, w tym metylfenidat (MPH) i amfetaminy, są lekami pierwszego wyboru w farmakoterapii ADHD. Skuteczność i bezpieczeństwo MPH u dzieci, młodzieży i dorosłych z ADHD zostały udokumentowane w licznych badaniach klinicznych z randomizacją i metaanalizach. Duża metaanaliza sieciowa oceniająca porównawczą skuteczność i tolerancję doustnych leków stosowanych w ADHD potwierdza pozycję MPH jako farmakoterapii pierwszego wyboru u dzieci i młodzieży z tym zaburzeniem.

Jakie innowacje w mechanizmie działania wprowadza MPH-MR?

Opracowana zmodyfikowana forma metylfenidatu o przedłużonym uwalnianiu (MPH-MR) zapewnia zarówno szybki początek działania, jak i przedłużony czas działania wynoszący 8 godzin. Formulacja ta składa się z twardych kapsułek żelatynowych zawierających dwa rodzaje peletów w stosunku 1:1: 50% niepowlekanych peletów o natychmiastowym uwalnianiu (IR) i 50% powlekanych dojelitowo peletów o przedłużonym uwalnianiu (ER). Pelety IR uwalniają substancję czynną w kwaśnym środowisku żołądka natychmiast po połknięciu, natomiast pelety ER mają powłokę odporną na działanie soku żołądkowego, która rozpuszcza się dopiero przy pH > 5,5, uwalniając substancję czynną po przejściu peletów do bardziej alkalicznego jelita. Po podaniu rano w warunkach poposiłkowych, MPH-MR wykazuje dwufazowy profil stężenia MPH w osoczu z początkowym szczytem po około 2 godzinach, po czym następuje faza plateau trwająca 3-4 godziny, podczas której stężenie MPH utrzymuje się na poziomie co najmniej 75% stężenia szczytowego. Skuteczność i bezpieczeństwo MPH-MR wykazano w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo u kaukaskich dzieci, młodzieży i dorosłych z ADHD.

Celem omawianego badania było zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa MPH-MR u chińskich dzieci i młodzieży z ADHD. Badanie MICCA było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III z grupami równoległymi, przeprowadzonym w 19 ośrodkach w Chinach od września 2018 r. do lipca 2021 r. Protokół badania, poprawki i formularz świadomej zgody zostały sprawdzone i/lub zatwierdzone przez niezależne komisje etyczne zgodnie z lokalnymi przepisami przed rozpoczęciem badania dla każdego uczestniczącego ośrodka. Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską i jej późniejszymi poprawkami, wytycznymi Międzynarodowej Rady Harmonizacji dotyczącymi Dobrej Praktyki Klinicznej oraz lokalnymi przepisami. Wszyscy rodzice/opiekunowie i pacjenci w wieku od 8 do < 18 lat wyrazili pisemną świadomą zgodę przed badaniem przesiewowym.

Do badania włączono pacjentów płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 6 do < 18 lat z pierwotnym rozpoznaniem ADHD według Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5), na podstawie szczegółowej oceny psychiatrycznej. Pacjenci musieli mieć wyjściowy całkowity wynik w ADHD Rating Scale-IV (ADHD-RS-IV) oceniany przez rodziców ≥ 25 dla chłopców lub ≥ 22 dla dziewcząt, lub wynik > 12 w którejkolwiek z podskal. Dodatkowo pacjenci musieli mieć wynik Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) ≥ 4 zarówno podczas badania przesiewowego, jak i na początku badania. Do kryteriów włączenia należało również uczęszczanie do szkoły podstawowej lub średniej, masa ciała ≥ 20 kg oraz ciśnienie krwi w pozycji siedzącej mieszczące się w 95. percentylu dla wieku, płci i wzrostu pacjenta. Pacjenci musieli mieć co najmniej normalną inteligencję i być w stanie zrozumieć i wykonać zadania wymagane do uczestnictwa, w oparciu o ocenę badacza.

Kryteria wykluczenia obejmowały nadwrażliwość lub nietolerancję na leki sympatykomimetyczne, MPH lub jakikolwiek składnik pomocniczy w MPH-MR, leczenie MPH i/lub innymi środkami psychofarmaceutycznymi w ciągu tygodnia przed wizytą 1, oraz nowo rozpoczętą formalną terapię behawioralną, poznawczą lub poznawczo-behawioralną lub zmiany w częstotliwości sesji w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Pacjenci nie kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli mieli współistniejącą diagnozę psychiatryczną (z wyjątkiem zaburzenia opozycyjno-buntowniczego lub zaburzenia zachowania, gdzie ADHD było główną diagnozą) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, ciężkie współistniejące objawy (takie jak lęk, pobudzenie lub depresja), zaburzenia z objawami schizofrenicznymi, zaburzenie dwubiegunowe, zespół Tourette’a, diagnozę lub rodzinną historię zaburzeń tików ruchowych, anoreksję, guz chromochłonny, istniejące wcześniej zaburzenia naczyniowo-mózgowe, tętniaki mózgu lub nieprawidłowości naczyniowe, w tym zapalenie naczyń lub udar. Pacjenci nie kwalifikowali się, jeśli mieli historię zaburzeń drgawkowych lub wcześniejszy elektroencefalogram (EEG) wskazujący na podatność na drgawki, patologiczne zmiany w funkcji wątroby lub chorobę wątroby, chorobę tarczycy, zaburzenia czynności nerek, nadciśnienie tętnicze, okluzyjną chorobę tętnic, dławicę piersiową, tachykardię, arytmię lub jaskrę. Wykluczono również pacjentów z rodzinną historią nagłej śmierci sercowej, arytmii komorowej lub wydłużenia QT. Pacjenci byli wykluczeni, jeśli byli uważani za zagrożonych samobójstwem, próbowali wcześniej popełnić samobójstwo lub obecnie wykazywali aktywne myśli samobójcze. Wykluczono również ciężarne i karmiące piersią pacjentki. Inne kryteria wykluczenia obejmowały leczenie inhibitorami monoaminooksydazy, lekami przeciwnadciśnieniowymi, amantadyną, antykoagulantami kumarynowymi, neuroleptykami, lekami przeciwdepresyjnymi, fenylobutazonem lub lekami zobojętniającymi. Dalsze leki zabronione w trakcie badania obejmowały leki przeciwdrgawkowe, benzodiazepiny, psychostymulanty inne niż badany lek, lit, bupropion, inhibitory pompy protonowej, klonidynę i wszystkie inne substancje psychoaktywne.

Jak zaprojektowano badanie i oceniono skuteczność leczenia?

Po badaniu przesiewowym trwającym do jednego tygodnia pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy MPH-MR lub placebo w stosunku 1:1. Leczenie rozpoczęto od dawki dobowej 10 mg przez 1 tydzień (faza wprowadzająca). Następnie nastąpiła faza zwiększania dawki (UT) trwająca do 5 tygodni, podczas której dawkę dobową zwiększano o 10 mg podczas cotygodniowych wizyt (UT1 do UT5), do maksymalnej dawki dobowej 60 mg. Zwiększanie dawki przeprowadzano w oparciu o tolerancję i odpowiedź kliniczną. Odpowiednia poprawa została zdefiniowana jako redukcja całkowitego wyniku ADHD-RS-IV ocenianego przez rodziców o co najmniej 20% w porównaniu z wartością wyjściową. U pacjentów z poprawą o co najmniej 20% w porównaniu z wartością wyjściową, dalsze zwiększanie dawki mogło być przeprowadzone według uznania badacza. Po optymalizacji dawki pacjenci byli utrzymywani na stabilnej dawce przez 4 tygodnie (tydzień podtrzymujący [MW] 0, MW2 i MW4/koniec leczenia podtrzymującego [EoM]). Pacjenci na stabilnej dawce dobowej 20 mg lub wyższej podczas fazy podtrzymującej weszli w fazę zmniejszania dawki trwającą do 1 tygodnia. Badane leki (kapsułki MPH-MR i placebo w dawkach 10, 20, 30 i 40 mg) podawano doustnie raz dziennie rano podczas śniadania.

Randomizację przeprowadzono przy użyciu scentralizowanego elektronicznego systemu randomizacji z losową wielkością bloku 4 lub 6. Lek badany dla każdego uczestnika został oznaczony numerem uczestnika, który odpowiadał numerowi uczestnika przydzielonemu przez scentralizowany elektroniczny system randomizacji. Początkowo protokół badania wymagał włączenia równej liczby dzieci (w wieku od 6 do < 12 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat), z randomizacją stratyfikowaną według grupy wiekowej. Aby zwiększyć rekrutację, wymagania te zostały usunięte poprzez poprawkę do protokołu po włączeniu i leczeniu 151 pacjentów. Nieoślepiony kierownik dostaw był odpowiedzialny za zapewnienie właściwej logistyki systemu randomizacji i koordynację dostaw badanego leku do ośrodków. Pacjenci, badacze i personel badawczy byli zaślepieni co do przydziału leczenia. Kapsułki MPH-MR i placebo o zmodyfikowanym uwalnianiu były identyczne w wyglądzie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana całkowitego wyniku ADHD-RS-IV od wartości wyjściowej do końca leczenia podtrzymującego (EoM). ADHD-RS-IV to 18-punktowy kwestionariusz oparty na kryteriach DSM-IV dla ADHD i składa się z dwóch podskal, jednej dla nieuwagi i jednej dla nadpobudliwości/impulsywności. Każdy objaw jest oceniany w 4-punktowej skali Likerta od 0 do 3 (nigdy/rzadko, czasami, często, bardzo często). Właściwości psychometryczne chińskiej wersji tej skali zostały zwalidowane u chińskich dzieci w wieku 6-17 lat.

Drugorzędowe miary skuteczności obejmowały Weiss Functional Impairment Rating Scale-Parent Report (WFIRS-P) i Weiss Functional Impairment Rating Scale-Self Report (WFIRS-S) dla młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat). Skale te zostały opracowane do oceny upośledzenia funkcjonowania u pacjentów z ADHD. WFIRS-P składa się z 50 pozycji podzielonych na 6 domen (Rodzina, Szkoła, Umiejętności życiowe, Samoocena dziecka, Aktywności społeczne i Ryzykowne aktywności). WFIRS-S składa się z 69 pozycji podzielonych na 7 domen (Rodzina, Praca, Szkoła, Umiejętności życiowe, Samoocena, Społeczne i Ryzyko); jednak domena Praca nie była brana pod uwagę w obecnym badaniu, ponieważ większość młodzieży nie pracowała w momencie uczestnictwa. Pozycje są oceniane w 4-punktowej skali Likerta: 0 (nigdy lub wcale), 1 (czasami lub w pewnym stopniu), 2 (często lub dużo) lub 3 (bardzo często lub bardzo dużo). Chińska wersja WFIRS-P została zwalidowana u dzieci w wieku szkolnym w Chinach. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały zmianę od wartości wyjściowej do EoM w całkowitych wynikach WFIRS-P i WFIRS-S oraz odpowiednich wynikach domen.

Drugorzędne miary skuteczności obejmowały również zmianę wyniku CGI-S od wartości wyjściowej do EoM i wynik CGI-Improvement (CGI-I) w EoM. CGI to instrument administrowany przez klinicystę, używany do oceny globalnej ciężkości choroby i poprawy. CGI-S jest oceniany w 7-punktowej skali od 1 (normalny) do 7 (wśród najbardziej chorych pacjentów). CGI-I ocenia poprawę w skali od 1 (bardzo znacznie poprawiony) do 7 (bardzo znacznie pogorszony).

Przestrzeganie leczenia monitorowano licząc liczbę kapsułek zwróconych przy każdej wizycie po wyjściowej. Pacjent był uważany za przestrzegającego leczenia badanego, jeśli rzeczywista dawka przyjęta od poprzedniej wizyty wynosiła między 95 a 105% planowanej dawki. Pacjenci, którzy nie przestrzegali zaleceń podczas dwóch kolejnych wizyt podczas fazy zwiększania dawki lub fazy podtrzymującej, byli wycofywani z badania.

Zdarzenia niepożądane (AE) monitorowano przez całe badanie, rejestrując zgłoszone AE i bezpośrednio pytając przez badacza przy każdej wizycie. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) zdefiniowano jako AE, które rozpoczęły się lub nasiliły po pierwszej dawce badanego leku. Zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania obejmowały nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej, omdlenie, duszność, zapalenie naczyń mózgowych, zmniejszenie apetytu, anoreksję, zaburzenia snu, bezsenność, depresję, tendencje samobójcze, tiki (np. mruganie oczami, drganie), pobudzenie, lęk, napięcie i drażliwość. Parametry życiowe (ciśnienie krwi, tętno) oceniano przy każdej wizycie badania. Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), częściowo ustrukturyzowany wywiad oceniający myśli i zachowania samobójcze, był przeprowadzany u młodzieży (w wieku ≥ 12 lat) przy wszystkich wizytach od początku do EoM. Myśli i zachowania samobójcze nie były oceniane u dzieci w wieku < 12 lat. Kliniczne badania laboratoryjne i elektrokardiogramy (EKG) przeprowadzono podczas badania przesiewowego i EoM. Badania fizykalne i neurologiczne przeprowadzono podczas badania przesiewowego oraz MW0, MW2 i EoM. Ogólną tolerancję oceniali zarówno badacze, jak i pacjenci/rodzice/opiekunowie pacjentów w EoM (bardzo dobra, dobra, zadowalająca, słaba lub bardzo słaba).

Czy profil bezpieczeństwa MPH-MR spełnia oczekiwania?

Spośród 240 przebadanych pacjentów, 221 zostało zrandomizowanych (MPH-MR, n = 110; placebo, n = 111) i włączonych do pełnej analizy (FAS). Jeden pacjent nie został zrandomizowany, ale otrzymał placebo i ukończył badanie. Pacjent ten został wykluczony z FAS i włączony tylko do zestawu bezpieczeństwa (MPH-MR, n = 110; placebo: n = 112). Badanie ukończyło 98 pacjentów w grupie MPH-MR i 94 pacjentów w grupie placebo. Najczęstszym powodem przerwania badania w obu grupach było wycofanie zgody. PPS obejmował 195 pacjentów (MPH-MR: n = 93; placebo: n = 102).

Dane demograficzne pacjentów i charakterystyka wyjściowa były porównywalne w grupach leczenia. Ogólnie, średni (SD) wiek wynosił 9,1 (2,31) lat (mediana 9,0 lat, zakres 6-16 lat); 80,5% stanowiły dzieci (w wieku od 6 do < 12 lat), a 19,5% młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat). Większość pacjentów stanowili chłopcy (85,1%). Historia medyczna ADHD była raportowana jako ADHD dla 99,1% pacjentów. Jednoczesne leki były zgłaszane dla 36 (32,7%) pacjentów w grupie MPH-MR i dla 37 (33,3%) pacjentów w grupie placebo. Trwająca historia medyczna zaburzenia opozycyjno-buntowniczego została zgłoszona dla 2 (1,8%) pacjentów w grupie MPH-MR i 1 (0,9%) pacjenta w grupie placebo. Żaden pacjent nie miał trwającej historii medycznej zaburzenia zachowania. Średni (SD) całkowity wynik ADHD-RS-IV na początku badania wynosił 34,08 (8,430) w grupie MPH-MR i 33,94 (7,793) w grupie placebo. Średnie wyjściowe całkowite wyniki WFIRS-P i WFIRS-S oraz wyniki CGI-S były również porównywalne w grupach leczenia.

Na początku okresu podtrzymującego (MW0) średnia (SD) całkowita dawka dobowa badanego leku wynosiła 30,2 (14,76) mg dla MPH-MR i 37,8 (16,62) mg dla placebo; mediana całkowitej dawki dobowej wynosiła 30 mg dla MPH-MR i 40 mg dla placebo. W grupie MPH-MR najczęstszą dawką podtrzymującą było 20 mg (30,1%), a następnie 30 mg (24,3%), 10 mg (14,6%), 40 mg (13,6%), 50 mg (12,6%) i 60 mg (7,8%). W grupie placebo najczęstszymi dawkami podtrzymującymi były 30 mg i 60 mg (oba 24,2%), a następnie 20 mg i 40 mg (oba 16,2%), 50 mg (13,1%) i 10 mg (10,1%). Średni (SD) czas ekspozycji na stabilną dawkę wynosił 28,2 (1,08) dni w grupie MPH-MR i 28,0 (0,92) dni w grupie placebo. Średni (SD) czas całkowitej ekspozycji wynosił 49,4 (17,06) dni w grupie MPH-MR i 54,1 (18,03) dni w grupie placebo. Nie zgłoszono żadnych redukcji dawki podczas okresu zwiększania dawki lub podtrzymania. Średnie (SD) przestrzeganie zaleceń dotyczących badanego leku w FAS wynosiło 96,4% (11,58) w grupie MPH-MR i 98,3% (7,31) w grupie placebo.

Na końcu leczenia podtrzymującego, średnia zmiana (LS mean) wyniku całkowitego ADHD-RS-IV od wartości wyjściowej była większa w grupie MPH-MR niż w grupie placebo (-15,5 vs -10,9). Różnica między grupami terapeutycznymi istotnie faworyzowała MPH-MR w porównaniu z placebo (-4,6; p < 0,001). Wielkość efektu (Cohen's d) wynosiła 0,45. Grupa leczenia, całkowity wynik ADHD-RS-IV na początku badania i czas leczenia były istotnymi determinantami zmiany całkowitego wyniku ADHD-RS-IV od wartości wyjściowej.

Średnia różnica leczenia dla zmiany od wartości wyjściowej do EoM istotnie faworyzowała MPH-MR w porównaniu z placebo zarówno w podskali nadpobudliwości/impulsywności (-1,68; p = 0,014), jak i podskali nieuwagi (-2,58; p < 0,001). Statystycznie istotną różnicę na korzyść MPH-MR dla zmiany całkowitego wyniku ADHD-RS-IV od wartości wyjściowej do EoM zaobserwowano również w PPS (p < 0,001). Analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktu końcowego w FAS i PPS wykazały spójne wyniki. Grupa MPH-MR wykazała istotnie większe średnie zmiany całkowitych wyników ADHD-RS-IV od wartości wyjściowej w porównaniu z grupą placebo w MW0, MW2 i EoM.

Analiza podgrup w zależności od płci wykazała statystycznie istotne różnice na korzyść MPH-MR w porównaniu z placebo dla zmiany wyniku całkowitego ADHD-RS-IV od wartości wyjściowej do EoM zarówno u chłopców (p = 0,002), jak i u dziewcząt (p = 0,006). Istotny efekt leczenia na korzyść MPH-MR zaobserwowano również u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat (p < 0,001), ale nie u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat (p = 0,562), co może wynikać z niedostatecznej mocy statystycznej w podgrupie młodzieży.

Średnia (SD) zmiana całkowitego wyniku WFIRS-P od wartości wyjściowej do EoM wynosiła -15,11 (15,745) w grupie MPH-MR i -8,65 (14,865) w grupie placebo. Średnia różnica między grupami terapeutycznymi istotnie faworyzowała MPH-MR w porównaniu z placebo (-6,46; p = 0,002). Statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo zaobserwowano dla wyników w domenach Szkoła, Aktywności Społeczne i Ryzykowne Aktywności, z tendencją do istotnej poprawy w domenach Rodzina i Samoocena Dziecka.

Średnia (SD) zmiana całkowitych wyników WFIRS-S od wartości wyjściowej do EoM (tylko młodzież) była większa w grupie MPH-MR w porównaniu z grupą placebo (-5,68 [20,875] vs -2,76 [23,002]; p = 0,677). Większe poprawy wyników w porównaniu z placebo zaobserwowano dla wszystkich domen z wyjątkiem domeny Społecznej.

Średnia (SD) zmiana wyników CGI-S od wartości wyjściowej do EoM wynosiła -1,9 (1,14) w grupie MPH-MR i -1,6 (1,0) w grupie placebo (p = 0,052). Średni (SD) wynik CGI-I w EoM był istotnie niższy w grupie MPH-MR w porównaniu z grupą placebo (2,2 [0,88] vs 2,5 [0,85]; p = 0,002).

Jakie wnioski wyciąga badanie i co oznaczają dla praktyki klinicznej?

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) zgłoszono u 74 (67,3%) pacjentów w grupie MPH-MR i 55 (49,1%) pacjentów w grupie placebo. Większość TEAE miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Zgłoszono cztery poważne TEAE (MPH-MR: nadliczbowe zęby u 1 pacjenta; placebo: zapalenie płuc u 2 pacjentów i halucynacje wzrokowe u 1 pacjenta), z których jeden (halucynacje wzrokowe) uznano za związany z badanym lekiem. Najczęściej zgłaszanymi TEAE dla MPH-MR były zmniejszenie apetytu, nudności i zakażenie górnych dróg oddechowych. TEAE prowadzące do przerwania stosowania badanego leku/wycofania z badania zgłoszono u 4 (3,6%) pacjentów w grupie MPH-MR (nudności u 1 pacjenta, drganie mięśni i labilność afektu u 1 pacjenta, dyskomfort w klatce piersiowej, zawroty głowy i zmniejszenie apetytu u 1 pacjenta oraz wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie u 1 pacjenta) i 1 (0,9%) pacjenta (halucynacje wzrokowe) w grupie placebo. TEAE szczególnego zainteresowania zgłoszono u 40 (36,4%) pacjentów w grupie MPH-MR i 11 (9,8%) pacjentów w grupie placebo, najczęstszymi były zmniejszenie apetytu (MPH-MR: 29,1%; placebo: 1,8%), zaburzenia snu (MPH-MR: 2,7%; placebo: 1,8%) i bezsenność (MPH-MR: 1,8%; placebo: 0,9%).

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian parametrów życiowych podczas badania. Od wartości wyjściowej do EoM średnie (SD) zmiany ciśnienia krwi rozkurczowego i skurczowego wynosiły 0,3 (8,39) mmHg i 1,7 (9,29) mmHg w grupie MPH-MR oraz 0,1 (9,29) mmHg i 1,7 (10,83) mmHg w grupie placebo. Średnia (SD) zmiana częstości akcji serca od wartości wyjściowej do EoM wynosiła 1,1 (12,42) uderzeń na minutę (bpm) w grupie MPH-MR i -1,9 (10,59) bpm w grupie placebo.

Nie zgłoszono zachowań samobójczych w C-SSRS przez całe badanie. Dwóch pacjentów w grupie MPH-MR zgłosiło myśli samobójcze na początku badania. Obaj pacjenci zgłosili myśli samobójcze w ciągu życia (“życzenie śmierci”), przy czym jeden pacjent dodatkowo zgłosił myśli samobójcze w ostatnim miesiącu (“życzenie śmierci”). W EoM inny pacjent w grupie MPH-MR zgłosił myśli samobójcze od ostatniej wizyty (“życzenie śmierci”).

Klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG zgłoszono u dwóch pacjentów. U jednego pacjenta w grupie MPH-MR zdiagnozowano zmniejszoną amplitudę załamka T w EKG podczas badania przesiewowego, co zostało zgłoszone jako trwająca historia medyczna. Po 7 dniach leczenia zgłoszono wydłużenie QT w EKG jako łagodne, niepoważne TEAE. Badany lek został przerwany, a pacjent wyzdrowiał po 9 dniach. Związek przyczynowy z badanym lekiem oceniono jako warunkowy/niesklasyfikowany. Pacjent przedwcześnie przerwał badanie z powodu tego zdarzenia. Jeden pacjent w grupie placebo miał nieprawidłowe, nieklinicznie istotne znalezisko bradykardii zatokowej podczas badania przesiewowego, które zmieniło się na nieprawidłowe, klinicznie istotne w EoM i zostało zgłoszone jako łagodne, niepoważne TEAE z możliwym związkiem z badanym lekiem. Zmniejszanie dawki przeprowadzono zgodnie z planem, a pacjent wyzdrowiał po 9 dniach.

Nie było klinicznie znaczących średnich zmian w parametrach hematologicznych lub biochemicznych od badania przesiewowego do EoM w obu grupach leczenia. Wszyscy pacjenci, którzy przeszli badanie neurologiczne, mieli normalne wyniki przez całe badanie.

Badacze ocenili ogólną tolerancję jako bardzo dobrą (MPH-MR: 13,8%; placebo: 11,7%), dobrą (MPH-MR: 55,0%; placebo: 63,1%) lub zadowalającą (MPH-MR: 21,1%; placebo: 22,5%) dla większości pacjentów. Tolerancję oceniono jako słabą dla 8,3% pacjentów w grupie MPH-MR i dla 1,8% pacjentów w grupie placebo. Podobnie, większość pacjentów lub rodziców/opiekunów pacjentów oceniło ogólną tolerancję jako bardzo dobrą (MPH-MR: 17,4%; placebo: 15,3%), dobrą (MPH-MR: 39,4%; placebo: 49,5%) lub zadowalającą (MPH-MR: 33,0%; placebo: 30,6%). Słabą tolerancję zgłosiło 8,3% pacjentów w grupie MPH-MR i 2,7% pacjentów w grupie placebo.

To randomizowane kontrolowane badanie wykazało, że MPH-MR podawany raz dziennie jest lepszy niż placebo w poprawie objawów ADHD, mierzonych redukcją średniego całkowitego wyniku ADHD-RS-IV po 4 tygodniach leczenia na stabilnej dawce. Istotne poprawy w porównaniu z placebo zaobserwowano również dla całkowitych wyników WFIRS-P i wyników CGI-I. Wyniki te wskazują, że MPH-MR jest skuteczną opcją leczenia dla chińskich pacjentów pediatrycznych z ADHD.

Skuteczność MPH-MR w leczeniu ADHD została wcześniej wykazana w populacjach kaukaskich. Dwa kluczowe randomizowane kontrolowane badania wykazały, że MPH-MR podawany raz dziennie w zoptymalizowanej dawce był lepszy niż placebo w poprawie objawów ADHD u dzieci i młodzieży. Wyniki naszego badania nie mogą być bezpośrednio porównywane z wynikami tych wcześniejszych badań ze względu na różnice w projektach badań, takie jak różnice w czasie trwania badań i skalach oceny ADHD. Wielkość efektu (Cohen’s d) dla pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności w obecnym badaniu wynosiła 0,45, co jest mniejsze niż standaryzowane średnie różnice (SMD) typowo obserwowane w randomizowanych kontrolowanych badaniach MPH u dzieci i młodzieży z ADHD (SMD = 0,8 na podstawie ocen klinicystów lub nauczycieli). Ta mniejsza wielkość efektu jest prawdopodobnie spowodowana niższą dawką podawaną w tym badaniu (0,8 mg/kg/dzień) w porównaniu z dawkami stosowanymi w większości badań MPH w tej populacji.

Dawkowanie MPH-MR w tym badaniu było indywidualnie miareczkowane w oparciu o skuteczność i tolerancję. Średnia (SD) całkowita dobowa dawka MPH-MR na początku okresu podtrzymującego wynosiła 30,2 (14,8) mg, a najczęstszymi dawkami podtrzymującymi były 20 mg (30,1%) i 30 mg (24,3%). Dawki stosowane w naszym badaniu są porównywalne do tych stosowanych w kluczowych badaniach MPH-MR u kaukaskich pediatrycznych pacjentów z ADHD, w których pacjenci również otrzymywali indywidualnie miareczkowaną optymalną dawkę MPH-MR. W jednym badaniu średnia dobowa dawka MPH-MR wynosiła 29,8 mg; w drugim badaniu większość pacjentów stosowała 20 mg (68%) lub 30 mg (17%).

Kilka badań MPH o osmotycznym uwalnianiu doustnym (OROS-MPH) przeprowadzonych w populacjach pediatrycznych w krajach azjatyckich wykazało porównywalne średnie dawki dobowe. Na przykład, w 8-tygodniowym otwartym badaniu OROS-MPH u koreańskich dzieci z ADHD, średnia dawka dobowa na końcu badania wynosiła 31,27 mg. Inne badania stosowały niższe dawki OROS-MPH, około 20 mg/dzień. Te różnice w średnich dawkach dobowych między badaniami mogą być przypisane różnicom w projektach badań, protokołach miareczkowania i populacjach pacjentów.

Średnia dawka dobowa stosowana w naszym badaniu i innych jest wyższa niż dawki dobowe OROS-MPH i MPH-IR typowo podawane w praktyce klinicznej dla dzieci i młodzieży z ADHD w krajach azjatyckich, które generalnie wahają się od około 20-25 mg. Wyższe dawki stosowane w naszym badaniu i innych w porównaniu do tych stosowanych w praktyce klinicznej mogą być przypisane kilku czynnikom. W praktyce klinicznej praktyki przepisywania mogą być pod wpływem obaw i oczekiwań rodziców. Rodzice mogą być zaniepokojeni potencjalnymi skutkami ubocznymi lub mogą być zadowoleni z efektu leczenia przy niskich dawkach i odmówić miareczkowania do wyższych dawek. Rodzice, którzy zapisują swoje dzieci do badania klinicznego, mogą mieć większe zainteresowanie lekami stymulującymi i mogą być bardziej skłonni do zaakceptowania wyższych dawek. W badaniach klinicznych stosowanie z góry określonych protokołów miareczkowania z jasno zdefiniowanymi kryteriami zwiększania dawki opartymi na skalach oceny ADHD może prowadzić do wyższych dawek. Ponadto kontrolowane środowisko badawcze z częstym monitorowaniem może ułatwić bezpieczne podawanie wyższych dawek stymulantów w porównaniu z praktyką kliniczną.

Średnia zmiana (LS mean) całkowitego wyniku ADHD-RS-IV od wartości wyjściowej dla grupy placebo wynosiła -10,9, co odpowiada redukcji o około 30%. Odpowiedź placebo zaobserwowana w naszym badaniu jest zgodna z tą zgłaszaną w poprzednich badaniach badających leczenie farmakologiczne u pediatrycznych pacjentów z ADHD. Odpowiedź placebo jest dobrze udokumentowanym zjawiskiem w badaniach leków dla pacjentów z ADHD. W niedawnej metaanalizie 94 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań interwencji farmakologicznych dla ADHD, ogólna odpowiedź placebo, oceniana za pomocą skali oceny ADHD, wynosiła -8,9 punktów, co odpowiada 23,1% redukcji nasilenia objawów ADHD. Wielkość odpowiedzi placebo wzrosła z -6,7 w 2001 roku do -10,9 w 2020 roku, co stanowi 63% wzrost. Znaczny wzrost odpowiedzi placebo może być przypisany większej świadomości publicznej skuteczności leków na ADHD, co mogło spowodować zwiększone oczekiwania sukcesu leczenia wśród pacjentów, rodziców i badaczy.

Leczenie MPH-MR poprawiło upośledzenie funkcjonowania w porównaniu z placebo. Średnie wyjściowe wyniki WFIRS-P były najwyższe w domenach Rodzina, Szkoła i Umiejętności życiowe, co jest zgodne z poprzednimi badaniami u pediatrycznych pacjentów z ADHD. Istotne poprawy w porównaniu z placebo zaobserwowano w domenach Szkoła, Aktywności Społeczne i Ryzykowne Aktywności, z tendencją do istotnej poprawy w domenach Rodzina i Samoocena Dziecka. Największe poprawy od wartości wyjściowej z MPH-MR zaobserwowano dla domen Rodzina i Szkoła, co jest zgodne z poprzednimi badaniami badającymi leki stymulujące i niestymulujące u pediatrycznych pacjentów z ADHD. Poprawy całkowitego wyniku WFIRS-S i wyników domen (z wyjątkiem domeny Społecznej) były liczbowo większe w grupie MPH-MR w porównaniu z grupą placebo, ale nie osiągnęły istotności statystycznej. Ten brak istotności może być przypisany małej wielkości próby młodzieży.

W Chinach jedyną formulacją MPH-MR obecnie dostępną na rynku jest OROS-MPH (Concerta^®). Ta formulacja uwalnia 22% całkowitej dawki MPH natychmiast, podczas gdy pozostałe 78% dawki jest stopniowo uwalniane przez cały dzień, co skutkuje czasem działania wynoszącym 12 godzin. Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie krzyżowe porównało skuteczność i bezpieczeństwo MPH-MR i OROS-MPH u kaukaskich dzieci z ADHD w naturalnym środowisku, tj. w szkole rano i w domu po południu i wieczorem. MPH-MR był podawany zarówno w równoważnej dawce dobowej, jak i niższej dawce dobowej w porównaniu z OROS-MPH. MPH-MR, w równoważnej dawce dobowej był lepszy niż OROS-MPH w poprawie objawów ADHD w pierwszej i drugiej połowie dnia szkolnego, podczas gdy MPH-MR w niższej dawce dobowej był nie gorszy niż OROS-MPH. Oceny rodziców wskazywały, że MPH-MR w równoważnej dawce dobowej i OROS-MPH wykazywały porównywalną skuteczność w domu w godzinach popołudniowych i wieczornych.

MPH-MR może oferować kilka korzyści w porównaniu z OROS-MPH w leczeniu chińskich pacjentów pediatrycznych z ADHD. W porównaniu z OROS-MPH, który ma czas działania wynoszący 12 godzin, MPH-MR ma czas działania wynoszący 8 godzin i może być bardziej odpowiedni dla pacjentów z problemami z apetytem w porze kolacji lub bezsennością. Ponadto MPH-MR można podawać otwierając kapsułki i posypując pelety na łyżeczkę musu jabłkowego lub jogurtu, co może poprawić przestrzeganie zaleceń u dzieci, które mają trudności z połykaniem tabletek.

MPH-MR był dobrze tolerowany przez całe badanie. Najczęstsze TEAE w grupie MPH-MR obejmowały zmniejszenie apetytu, nudności, zakażenie górnych dróg oddechowych, zawroty głowy, zapalenie nosogardła i wymioty. Profil TEAE był zgodny z poprzednimi badaniami MPH-MR u kaukaskich dzieci i młodzieży, a także badaniami innych formulacji MPH o przedłużonym uwalnianiu zarówno w populacjach kaukaskich, jak i chińskich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian parametrów życiowych. Jeden pacjent w grupie MPH-MR doświadczył klinicznie istotnej nieprawidłowości w EKG, która ustąpiła po przerwaniu stosowania badanego leku.

Podsumowanie

Badanie randomizowane przeprowadzone w Chinach na 221 pacjentach wykazało, że MPH-MR jest skutecznym i bezpiecznym lekiem w terapii ADHD u dzieci i młodzieży pochodzenia azjatyckiego. Kluczowe wyniki obejmują:

– Znaczącą redukcję objawów ADHD mierzonych skalą ADHD-RS-IV w porównaniu z placebo
– Poprawę funkcjonowania pacjentów w obszarach szkolnym, społecznym i rodzinnym
– Dobry profil bezpieczeństwa z typowymi dla metylfenidatu działaniami niepożądanymi (głównie zmniejszenie apetytu i nudności)
– Średnią optymalną dawkę dobową na poziomie 30,2 mg
– 8-godzinny czas działania leku, co może być korzystne dla pacjentów z problemami z apetytem lub bezsennością
– Możliwość podania leku przez otwarcie kapsułki i wsypanie peletek do pokarmu

Wyniki potwierdzają wcześniejsze dane z badań w populacji kaukaskiej i wskazują na MPH-MR jako wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu ADHD u pacjentów pediatrycznych.

Bibliografia

Zheng Yi, Liu Huaqing, Wang Xiuxia, Li Haibo, Ruhmann Michaela, Mayer Anke, Dangel Oliver and Ammer Richard. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial on the Efficacy, Safety and Tolerability of Modified-Release Methylphenidate (MPH-MR) in Chinese Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). CNS Drugs 2024, 39(3), 289-304. DOI: https://doi.org/10.1007/s40263-024-01136-6.