Metylofenidat w leczeniu opornego OCD – nowe możliwości terapeutyczne

Czy metylfenidat rewolucjonizuje leczenie tr-OCD?

Metylofenidat jako strategia augmentacyjna w leczeniu opornego na terapię zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego – seria przypadków wskazuje na potencjalne korzyści w poprawie funkcji wykonawczych i redukcji objawów.

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD) stanowi poważny problem psychiatryczny, charakteryzujący się uporczywymi myślami intruzyjnymi (obsesje) oraz powtarzalnymi zachowaniami lub rytuałami mentalnymi (kompulsje), które mogą prowadzić do znacznego pogorszenia jakości życia pacjentów. Globalna częstość występowania OCD szacowana jest na około 2-3% populacji, co czyni je istotnym problemem zdrowia publicznego. Pomimo dostępności skutecznych metod leczenia, znaczna część pacjentów nie osiąga odpowiedniej redukcji objawów, co prowadzi do stanu określanego jako OCD oporne na leczenie (tr-OCD).

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI) są uznawane za leki pierwszego wyboru w terapii OCD. Jednak wielu pacjentów pozostaje objawowych pomimo odpowiednich prób leczenia SRI. W ostatnich latach pojawiła się literatura badająca potencjalne terapie “następnego kroku” dla pacjentów opornych na SRI, jednak niewiele z tych rekomendacji zostało empirycznie zwalidowanych. Zróżnicowane indywidualne wskaźniki odpowiedzi na SSRI, jak również możliwe korzyści z terapii augmentacyjnej innymi środkami, takimi jak leki przeciwpsychotyczne, dodatkowo wskazują na rolę innych czynników neurobiologicznych w patofizjologii OCD.

Tr-OCD jest typowo definiowane jako utrzymywanie się znaczących objawów pomimo wielu prób leczenia pierwszego rzutu, w tym wysokich dawek selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i strategii augmentacyjnych, takich jak atypowe leki przeciwpsychotyczne, klomipramina i terapia poznawczo-behawioralna (CBT) z ekspozycją i powstrzymaniem reakcji (ERP). Badania sugerują, że do 40-60% pacjentów z OCD nie odpowiada adekwatnie na SSRI pierwszego rzutu, a około 10-20% pozostaje poważnie upośledzonych pomimo wielu interwencji farmakologicznych i psychoterapeutycznych. Ta oporność na leczenie nakłada ciężkie brzemię nie tylko na dotknięte osoby, ale również na opiekunów i systemy opieki zdrowotnej, prowadząc do przewlekłej niepełnosprawności, zwiększonego wykorzystania opieki zdrowotnej i ogólnego zmniejszenia dobrostanu.

Biorąc pod uwagę wysokie wskaźniki niepowodzeń w leczeniu OCD, istnieje krytyczna potrzeba opracowania nowych strategii farmakologicznych. Równolegle, powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) wyłoniła się jako obiecująca interwencja niefarmakologiczna, zmniejszająca objawy OCD poprzez modulowanie aktywności w regionach mózgu, takich jak grzbietowo-boczna kora przedczołowa (PFC) i dodatkowe pole ruchowe.

Tradycyjnie patofizjologia OCD była przypisywana dysfunkcjom w obwodach korowo-prążkowo-wzgórzowo-korowych (CSTC), głównie z udziałem układów serotoninergicznych i glutaminianergicznych. Jednak najnowsze badania podkreślają rolę dysfunkcji dopaminergicznej w tym zaburzeniu, szczególnie w zakresie funkcji wykonawczych i procesów decyzyjnych regulowanych przez korę przedczołową. To rosnące zrozumienie otworzyło nowe możliwości eksploracji środków modulujących dopaminę w leczeniu OCD.

Jak badano korzyści MPH w tr-OCD?

W opublikowanej niedawno serii przypadków klinicznych, badacze z Mahatma Gandhi Memorial Medical College w Indore przedstawili wyniki obserwacji sześciu pacjentów z tr-OCD, którzy otrzymali augmentację metylofenidatem (MPH) po niepowodzeniu standardowych metod terapeutycznych. Do badania włączono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne DSM-5 dla OCD, którzy nie wykazali poprawy po co najmniej dwóch odpowiednich próbach leczenia SSRI lub klomipraminą (każdy podawany w maksymalnej tolerowanej dawce przez minimum 12 tygodni) oraz co najmniej jednej strategii augmentacyjnej (np. atypowy lek przeciwpsychotyczny lub wystarczający kurs terapii poznawczo-behawioralnej z ekspozycją i powstrzymaniem reakcji).

Pacjenci włączeni do badania musieli mieć wynik w skali Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) ≥24 na początku badania. Z badania wykluczono pacjentów z aktywnymi zaburzeniami używania substancji (innymi niż nikotyna), pierwotnymi zaburzeniami psychotycznymi, niekontrolowanymi chorobami somatycznymi lub historią nadużywania stymulantów lub zaburzeniami ruchu (takimi jak tiki). Szczególną uwagę zwrócono na unikanie włączania osób z aktywnymi przypadkami lub historią choroby afektywnej dwubiegunowej lub schizofrenii, biorąc pod uwagę potencjalne działanie dopaminergiczne stymulantów.

Metylofenidat, powszechnie stosowany w leczeniu ADHD, jest inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i w mniejszym stopniu noradrenaliny. Jego działanie terapeutyczne w ADHD jest przede wszystkim mediowane przez hamowanie presynaptycznego transportera dopaminy, z wtórnym efektem na transporter noradrenaliny. Poprzez zwiększenie czasu przebywania dopaminy w szczelinie synaptycznej, MPH wzmacnia neurotransmisję. Alternatywnie, zaproponowano, że MPH może osłabiać ton dopaminergiczny poprzez stymulację presynaptycznych autoreceptorów hamujących.

W opisywanej serii przypadków, MPH o przedłużonym uwalnianiu był podawany w dawkach od 30 do 50 mg dziennie (około 0,5 mg/kg/dzień) w dawkach podzielonych, z możliwością zwiększenia dawki do maksymalnie 1,2 mg/kg/dzień w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych leków psychotropowych wraz z MPH.

Czy wyniki kliniczne potwierdzają użyteczność MPH?

Wszyscy pacjenci wykazali znaczącą poprawę w zakresie objawów obsesyjno-kompulsyjnych po dodaniu MPH do ich schematów leczenia. Przypadki kliniczne obejmowały zróżnicowane prezentacje OCD:

U 32-letniego mężczyzny prowadzącego mały sklep medyczny, z lękiem przed postrzeganiem go jako tchórza, który prowadził do prowokowania konfrontacji, obserwowano wyraźne zmniejszenie częstotliwości i intensywności zachowań kompulsywnych po trzech tygodniach stosowania MPH w dawce 50 mg dziennie w połączeniu z fluwoksaminą 200 mg CR. Jego wynik w skali Y-BOCS poprawił się z 26 do 16 punktów. Co ciekawe, pacjent ten miał wcześniej historię OCD związanego z zanieczyszczeniem, które ustąpiło około trzy lata wcześniej po konwencjonalnym leczeniu, jednak rozwinął nowy temat obsesyjny, który stał się oporny na wiele strategii leczenia.

28-letni specjalista IT cierpiący z powodu obsesyjnej niezdecydowania i poszukiwania zapewnień doświadczył znaczącej redukcji myśli obsesyjnych i kompulsywnego poszukiwania zapewnień po pięciu tygodniach leczenia MPH w dawce 40 mg dziennie w połączeniu z sertraliną 150 mg. Jego wynik Y-BOCS zmniejszył się z 30 do 18 punktów, a pacjent zgłosił poprawę umiejętności podejmowania decyzji i zmniejszenie konfliktów rodzinnych.

U 35-letniego trenera biznesowego z przymusem ujawniania każdego szczegółu swoich codziennych doświadczeń przyjaciołom, terapia skojarzona klomipraminą 100 mg i MPH 40 mg dziennie doprowadziła do znacznego zmniejszenia kompulsywnego ujawniania informacji i poprawy funkcjonowania społecznego i zawodowego. Jego wynik Y-BOCS poprawił się z 24 do 13 w ciągu trzech tygodni leczenia. Pacjent ten miał dodatkowo pozytywny wywiad rodzinny w kierunku choroby afektywnej dwubiegunowej (siostra była dotknięta), co wymagało ostrożnego podejścia przy wyborze farmakoterapii.

Dorosły mężczyzna, znany jako regularny palacz i z istotnym wywiadem rodzinnym OCD (jego matka była dotknięta OCD związanym z zanieczyszczeniem), cierpiał z powodu wysoce niepokojących obsesji bluźnierczych przez sześć lat. Pomimo prób z różnymi konwencjonalnymi lekami, jego objawy pozostały oporne na leczenie. W konsekwencji jego leczenie zostało zmodyfikowane, aby obejmowało podejście wielomodalne składające się z fluwoksaminy 100 mg raz dziennie w połączeniu z lamotryginą 100 mg raz dziennie, z MPH 40 mg o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie dodanym jako środek augmentacyjny. Ten kompleksowy schemat doprowadził do znacznego złagodzenia jego myśli obsesyjnych i zmniejszenia zachowań kompulsywnych, a wynik Y-BOCS poprawił się do 14 w ciągu czterech tygodni leczenia.

29-letni nieżonaty mężczyzna pracujący jako inżynier budownictwa zgłosił się z intruzywnymi obsesyjami symetrii i kompulsywnymi rytuałami porządkowania przez 10 lat. Opisał długotrwałe zaabsorbowanie potrzebą, aby obiekty w jego otoczeniu były idealnie wyrównane i symetryczne. Jakiekolwiek zakłócenie symetrii wywoływało intensywny niepokój i kompulsywną potrzebę przestawiania przedmiotów, aż do osiągnięcia subiektywnego poczucia “poprawności”. Te objawy rozpoczęły się w późnej adolescencji i stopniowo się pogarszały, powodując znaczne opóźnienia w codziennym funkcjonowaniu, częste spóźnienia do pracy i wycofanie społeczne. Po dodaniu MPH w dawce 40 mg dziennie do stabilnej dawki fluoksetyny 60 mg dziennie, w ciągu czterech tygodni zgłosił zauważalne zmniejszenie lęku związanego z drobnymi asymetriami i był coraz bardziej zdolny do opóźniania lub powstrzymywania kompulsji. Jego terapeuta zauważył lepsze zaangażowanie w zadania ERP. Po sześciu tygodniach jego wynik Y-BOCS zmniejszył się do 16, a pacjent wyraził pewność w zarządzaniu swoimi objawami, co pozwoliło mu wznowić aktywności społeczne i poprawić obecność w pracy.

38-letni żonaty mężczyzna pracujący jako księgowy w mieście metropolitalnym zgłosił się z obsesyjnymi wątpliwościami dotyczącymi tego, czy popełnił drobne wykroczenia moralne (np. przypadkowe kłamstwo, oszustwo lub nieświadome obrażenie innych) przez sześć lat. Prowadziło to do nadmiernych rytuałów wyznawania i poszukiwania zapewnień od jego małżonki i kolegów, poważnie upośledzając jego funkcjonowanie zawodowe i społeczne. Po dodaniu MPH ER w dawce 30 mg dziennie, przy jednoczesnym kontynuowaniu fluoksetyny w dawce 60 mg dziennie i aripiprazolu w niskiej dawce 5 mg dziennie, w ciągu trzech tygodni częstotliwość jego rytuałów wyznawania zmniejszyła się, a pacjent zgłosił poprawę jasności poznawczej i kontroli impulsów. Do szóstego tygodnia jego wynik Y-BOCS spadł do 18. Wznowił sesje ERP z odnowionym chęcią, a jego małżonka zgłosiła zmniejszone tarcia interpersonalne. Początkowo zaobserwowano łagodną przejściową bezsenność, którą zarządzano poprzez wcześniejsze przyjmowanie leków.

OCD i zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) to zaburzenia neuropsychiatryczne, które pomimo swoich odrębnych prezentacji klinicznych, mają nakładające się cechy, szczególnie w domenach kontroli impulsów i funkcjonowania wykonawczego. OCD charakteryzuje się uporczywymi, intruzyjnymi myślami i powtarzalnymi zachowaniami, podczas gdy ADHD charakteryzuje się impulsywnością, nadaktywnością i nieuwagą. Co ważne, oba zaburzenia obejmują dysfunkcję w obwodach CSTC. W OCD uważa się, że nadmierna aktywność w tych obwodach prowadzi do wzmocnienia zachowań kompulsywnych, podczas gdy w ADHD zmniejszona aktywność przyczynia się do słabej kontroli hamowania.

Mechanizm działania MPH w tr-OCD może być związany z jego zdolnością do wzmacniania aktywacji kory czołowej. Ta wzmocniona kontrola poznawcza może pozwolić pacjentom na lepsze kwestionowanie dysfunkcyjnych przekonań obsesyjnych i skuteczniejsze angażowanie się w terapię. Autorzy sugerują, że selektywne wzmocnienie dopaminergiczne w korze przedczołowej może poprawić elastyczność poznawczą, kontrolę impulsów i funkcje decyzyjne, które są często zaburzone w OCD.

Niedawno MPH wyłonił się jako potencjalna strategia augmentacyjna w tr-OCD. Wstępne dane sugerują, że MPH może zmniejszać kompulsje sprawdzania – objawy, które często współwystępują z ADHD. Dodatkowo, seria przypadków doniosła, że adjunktywny MPH ER zmniejszył zarówno samooceniane, jak i obiektywne miary nieuwagi i objawów gromadzenia, które mogą również przynosić korzyści pacjentom z OCD. Jego mechanizm obejmuje hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy i norepinefryny, zwiększając tym samym ich dostępność w szczelinie synaptycznej. Chociaż konwencjonalne perspektywy sugerowały, że nadmierna aktywność dopaminergiczna pogarsza zachowania kompulsywne, pojawiające się dowody wskazują, że selektywne wzmocnienie dopaminergiczne w korze przedczołowej może poprawić elastyczność poznawczą, kontrolę impulsów i funkcje decyzyjne, które są często zaburzone w OCD.

Chociaż większość farmakoterapii pierwszego rzutu dla OCD celuje w systemy serotoninergiczne, zbieżne dowody sugerują teraz, że dysregulacja dopaminy może również przyczyniać się do patofizjologii OCD. Zakłócenia w obrębie CSTC – obszaru, gdzie transmisja dopaminy jest kluczowa – zostały udokumentowane w kilku badaniach. Ponadto, badania obrazowe ujawniły złożoną nierównowagę w systemie dopaminy wśród pacjentów z OCD.

Szczególnie interesujące jest to, że MPH może nie tylko redukować podstawowe objawy OCD, ale także zwiększać odpowiedź na interwencje psychologiczne. Na przykład u pacjenta z obsesją symetrii, który początkowo miał trudności z ERP z powodu sztywności poznawczej, zaobserwowano znaczną poprawę zarówno w nasileniu objawów, jak i zaangażowaniu terapeutycznym po rozpoczęciu stosowania MPH. Sugeruje to, że MPH może nie tylko redukować podstawowe objawy OCD, ale także zwiększać podatność na interwencje psychologiczne.

CBT, szczególnie ERP, pozostaje kamieniem węgielnym w leczeniu OCD. Pacjenci z dysfunkcją wykonawczą często mają trudności z elastycznością poznawczą wymaganą do udanego ERP. Poprzez wzmocnienie kontroli poznawczej i zmniejszenie kompulsywności, MPH może ułatwić większe zaangażowanie w ERP i poprawić ogólną skuteczność leczenia. W przypadku pacjenta z obsesją symetrii, efekt ten był szczególnie widoczny, ponieważ pacjent wykazał poprawioną motywację i elastyczność podczas sesji ERP, prowadzącą do lepszych wyników niż obserwowano przy poprzednich podejściach terapeutycznych.

Chociaż MPH jest dobrze zbadany w ADHD, jego długoterminowe stosowanie w OCD pozostaje stosunkowo niezbadane. Potencjalne obawy obejmują ryzyko uzależnienia, zaostrzenie objawów lękowych, indukcję tików i możliwość pogorszenia impulsywności u predysponowanych osób. Jednak żaden z pacjentów w tej serii przypadków nie zgłosił znaczących działań niepożądanych, co sugeruje, że przy odpowiednim doborze pacjentów i monitorowaniu, MPH może być bezpieczną strategią augmentacyjną w tr-OCD.

Należy zauważyć, że badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą, niekontrolowaną serię przypadków bez kontroli placebo, co ogranicza jego możliwość uogólnienia. Dodatkowo, okres obserwacji był stosunkowo krótki, co utrudnia ocenę długoterminowych wskaźników remisji. Biorąc pod uwagę, że objawy OCD często fluktuują, nie jest jasne, czy zaobserwowana poprawa po zastosowaniu MPH utrzyma się przez dłuższe okresy. Ponadto, brak standaryzowanych skal oceny lęku, takich jak skala Generalized Anxiety Disorder 7-item (GAD-7), przed i po rozpoczęciu stosowania MPH ogranicza obiektywną ocenę niepożądanych efektów związanych z lękiem, szczególnie w populacji OCD z natury predysponowanej do objawów internalizacyjnych. Co więcej, potrzebne jest badanie kontrolowane placebo, aby określić, czy korzyści z MPH wynikają z jego specyficznego działania farmakologicznego czy niespecyficznych efektów, takich jak zwiększona motywacja i pobudzenie.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami sugerującymi, że leki stymulujące mogą mieć potencjał terapeutyczny w tr-OCD. Wcześniejsze badanie z podwójnie ślepą próbą wykazało, że augmentacja D-amfetaminą i kofeiną prowadziła do poprawy objawów u pacjentów z tr-OCD, przy czym u osób reagujących na leczenie obserwowano średnią redukcję Y-BOCS o 48-55%. Wyniki te dodają do tej powstającej literatury, podkreślając potencjał MPH ER u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na konwencjonalne strategie augmentacyjne.

Przedstawiona seria przypadków wspiera potencjalną użyteczność MPH jako strategii augmentacyjnej w tr-OCD. Szybka poprawa zaobserwowana u wszystkich sześciu pacjentów sugeruje, że modulacja dopaminergiczna, szczególnie poprzez selektywne wzmocnienie funkcji kory przedczołowej, może łagodzić dysfunkcje wykonawcze i zmniejszać zachowania kompulsywne. Chociaż konwencjonalne perspektywy łączyły zwiększoną aktywność dopaminy z pogorszeniem objawów OCD, pojawiające się dowody sugerują, że ukierunkowane wzmocnienie neurotransmisji dopaminergicznej może paradoksalnie poprawić kontrolę poznawczą i zmniejszyć nasilenie obsesji.

W przyszłości niezbędne są randomizowane badania kontrolowane z dłuższymi okresami obserwacji, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo augmentacji MPH w tr-OCD. Jeśli zostanie to potwierdzone, MPH może stanowić cenną opcję w arsenale możliwości leczenia dla osób zmagających się z uporczywymi, upośledzającymi objawami OCD, szczególnie tych z dysfunkcjami wykonawczymi, sztywnością poznawczą lub cechami ADHD.

Badanie to podkreśla potrzebę spersonalizowanego podejścia do leczenia OCD, które uwzględnia heterogeniczność tego zaburzenia i potencjalne korzyści z ukierunkowanych interwencji dopaminergicznych u wybranych pacjentów. Dla klinicystów pracujących z pacjentami z tr-OCD, wyniki te oferują obiecującą alternatywę terapeutyczną, która może być względnie dobrze tolerowana i prowadzić do szybszej ulgi w objawach u wybranych przypadków w porównaniu do innych środków dopaminergicznych, z minimalnymi działaniami niepożądanymi.

Podsumowanie

Badanie prezentuje serię sześciu przypadków klinicznych pacjentów z opornym na leczenie zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym (tr-OCD), u których zastosowano metylofenidat (MPH) jako terapię augmentacyjną. Wszyscy pacjenci wykazali znaczącą poprawę w zakresie objawów obsesyjno-kompulsyjnych, mierzoną skalą Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS). MPH podawano w dawkach 30-50 mg dziennie, w połączeniu z dotychczasowym leczeniem. Mechanizm działania MPH może być związany ze wzmocnieniem aktywacji kory czołowej i poprawą funkcji wykonawczych. Szczególnie istotne jest, że lek może zwiększać skuteczność terapii poznawczo-behawioralnej. Mimo obiecujących wyników, badanie ma ograniczenia związane z małą grupą pacjentów i krótkim okresem obserwacji. Konieczne są dalsze randomizowane badania kontrolowane w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa tej metody leczenia.