Metylfenidat w ADHD – skuteczność potwierdzona w badaniu naturalistycznym

Co wiemy o ADHD i mechanizmie działania MPH?

Metylfenidat w leczeniu ADHD – skuteczność krótkoterminowa potwierdzona w badaniu naturalistycznym we Włoszech

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) to heterogeniczne zaburzenie neurorozwojowe charakteryzujące się trudnościami w utrzymaniu uwagi i/lub zachowaniami nadpobudliwo-impulsywnymi. Objawy te muszą wystąpić przed 12. rokiem życia i utrzymywać się przez co najmniej 6 miesięcy. Choć cechy kliniczne są zazwyczaj rozpoznawane w dzieciństwie, znaczące trudności utrzymują się w wieku dorosłym u 70% osób. Badanie Global Burden Disease z 2019 roku wskazało, że globalna standaryzowana wiekowo zapadalność i częstość występowania ADHD w ciągu życia wynosi odpowiednio 0,061% i 1,13%, przy czym oba wskaźniki są około 2,5 razy wyższe u mężczyzn niż u kobiet. ADHD wiąże się również ze zwiększonym prawdopodobieństwem współwystępowania innych zaburzeń psychiatrycznych – wskaźnik współchorobowości waha się od 65% do 85% u dzieci kierowanych klinicznie. Najczęściej współwystępującymi zaburzeniami są zaburzenia uczenia się (70%), autyzm (59%) i zaburzenia tikowe (55%).

Czy realna praktyka kliniczna potwierdza skuteczność MPH?

Aktualne wytyczne kliniczne sugerują farmakoterapię jako opcję pierwszego wyboru w leczeniu ADHD, choć interwencje niefarmakologiczne, takie jak terapia behawioralna, są zalecane u młodszych pacjentów. Podstawowymi lekami farmakologicznymi w leczeniu ADHD są stymulanty, szczególnie metylfenidat (MPH) i amfetaminy. Ich korzystne działanie jest znane od ponad 70 lat, a w większości przypadków są bezpieczne i dobrze tolerowane. Przeglądy systematyczne i metaanalizy sieciowe podwójnie zaślepionych randomizowanych badań kontrolowanych zalecają MPH u dzieci i młodzieży oraz amfetaminy u dorosłych jako preferowane leki pierwszego wyboru w krótkoterminowym leczeniu ADHD. Leki te prowadzą do szybkiej i znacznej poprawy podstawowych objawów i zachowania pacjenta. Kilka badań neuropsychologicznych udokumentowało dodatkowe pozytywne efekty farmakoterapii na funkcje poznawcze i motywację. Pomimo tych korzyści, zgłaszano również działania niepożądane, takie jak bezsenność, zmniejszenie apetytu, dysforia, drażliwość i niewielki wzrost częstości akcji serca.

Pomimo zaleceń zarówno krajowych, jak i międzynarodowych wytycznych dotyczących ADHD, dostęp do usług diagnostycznych i leczniczych we Włoszech jest nadal ograniczony. W celu przezwyciężenia tych niedostatków, sieć 18 lombardzkich ośrodków klinicznych uruchomiła w czerwcu 2011 roku Regionalny Rejestr ADHD, aby gromadzić systematyczne dane na temat usług terapeutycznych dla pacjentów, którzy korzystają z ośrodków. Dziesięcioletnie wyniki Rejestru Lombardii wskazały na znaczną poprawę u połowy pacjentów po roku leczenia, zgodnie z wcześniejszymi dowodami na skuteczność leczenia ADHD i wynikami pochodzącymi z innych naturalistycznych badań obserwacyjnych.

Włoscy badacze z Instytutu Naukowego IRCCS Eugenio Medea postanowili przeanalizować dane z Regionalnego Rejestru ADHD w Lombardii, aby ocenić charakterystykę dzieci i młodzieży z ADHD oraz skuteczność krótkoterminowego leczenia metylfenidatem. Badanie miało dwa główne cele: po pierwsze, zbadanie charakterystyki dzieci/młodzieży zdiagnozowanych z ADHD, którym przepisano lub nie przepisano MPH, a po drugie, zmierzenie poprawy u tych pacjentów w skali Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) 4 i 12 tygodni po rozpoczęciu stosowania MPH. Badacze skupili się wyłącznie na przepisywaniu MPH na podstawie silnych dowodów wskazujących ten lek jako preferowaną opcję pierwszego wyboru w krótkoterminowym leczeniu ADHD. Ograniczyli również tę analizę do pacjentów, którzy uzyskali dostęp do ich Instytutu od 2017 roku, kiedy to współistniejące diagnozy zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) zostały dopuszczone zgodnie z DSM-5.

Jakie wyniki przynoszą badania nad MPH?

Badanie objęło 431 pacjentów, z czego 105 (24,4%) otrzymało receptę na MPH, a 326 (75,6%) nie. Wśród grupy leczonej MPH było 83 chłopców i 22 dziewczynki. “Nasze wyniki wskazują, że pacjenci, którym przepisano MPH, prezentowali bardziej złożone manifestacje kliniczne, zarówno pod względem nasilenia objawów, jak i liczby współwystępujących schorzeń” – piszą autorzy badania.

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w rozkładzie płci między dwiema podgrupami. Natomiast wystąpiły statystycznie istotne różnice międzygrupowe w wieku i IQ (oba p < 0,001), przy czym uczestnicy, którym przepisano MPH, byli starsi i uzyskiwali niższe wyniki w standaryzowanych testach funkcji poznawczych. Przepisane dzieciom leki wiązały się również z nieco niższym statusem społeczno-ekonomicznym i większym prawdopodobieństwem adopcji niż dzieci, którym nie przepisano leków. Co więcej, współwystępowanie zaburzeń ze spektrum autyzmu, niepełnosprawności intelektualnej, specyficznych zaburzeń uczenia się i opozycyjno-buntowniczych zaburzeń zachowania było wyższe u dzieci/młodzieży, którym przepisano MPH (wszystkie p < 0,001), podczas gdy dwie grupy nie różniły się znacząco pod względem podtypów ADHD. Dzieci z przepisanym lekiem miały również wyższe wyniki w skali CGI-S (p < 0,001) i w kilku podskalach CPRS-R (Conners' Parent Rating Scales-Revised), w tym w skalach opozycyjności, problemów poznawczych, indeksu ADHD i labilności emocjonalnej.

Czy leczenie MPH przekłada się na widoczną poprawę?

Grupa pacjentów z przepisanym MPH przyjmowała średnio 9,07 (± 3,41) mg/dzień MPH w momencie przepisania i 17,17 (± 10,79) mg/dzień do 12. tygodnia. Pacjenci, którym nie przepisano MPH, otrzymywali głównie interwencje psychologiczne, takie jak trening dziecka lub trening rodzicielski, lub rzadziej przepisywano im inne leki (np. leki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe, przeciwpsychotyczne).

Jakie były efekty leczenia MPH? Analiza z powtarzanymi pomiarami wykazała istotny wpływ czasu w okresie badania, przy czym dzieci/młodzież wykazywały poprawę (p < 0,001) między pierwszą wizytą (wynik CGI-S = 5,09 ± 0,55) a wizytą po 12 tygodniach (wynik CGI-S = 4,80 ± 0,75) oraz między wizytą po 4 tygodniach (wynik CGI-S = 5,03 ± 0,57) a wizytą po 12 tygodniach (p = 0,001). Nie stwierdzono różnic między wynikami CGI-S na początku badania a wynikami po 4 tygodniach (p > 0,05).

Czy działania niepożądane i połączenie terapii wpływają na leczenie ADHD?

W ciągu 12 tygodni u 12 uczestników zgłoszono łagodne działania niepożądane, u 11 uczestników opisano efekty o średnim nasileniu, a u 5 uczestników efekty ciężkie. Najczęstszymi łagodnymi działaniami niepożądanymi były brak apetytu, nudności, drażliwość, ból głowy lub astenia, natomiast najczęstszymi działaniami niepożądanymi o średnim nasileniu były tiki, bezsenność, pobudzenie lub niestabilny nastrój. Większość osób, które doświadczyły ciężkich działań niepożądanych, doświadczyła braku apetytu, nudności, drażliwości, pobudzenia lub impulsywności. Łagodne działania niepożądane nie prowadziły do modyfikacji leczenia ani zmian w dawkowaniu. Działania niepożądane o średnim nasileniu mogły prowadzić do modyfikacji leczenia lub zawieszenia leczenia, natomiast ciężkie działania niepożądane mogły prowadzić do zawieszenia leczenia lub zmian w dawkowaniu. Osiemnastu ze 105 (17,14%) przepisanych pacjentów zawiesiło (n = 6) lub zmieniło (n = 12) swój plan terapeutyczny zgodnie z charakterem i nasileniem działań niepożądanych oraz potrzebami uczestników.

Jeśli chodzi o leczenie skojarzone, 79 dzieci/młodzieży otrzymało tylko MPH, 15 MPH+trening rodzicielski, 1 MPH+trening dziecka, 10 MPH+trening dziecka+trening rodzicielski.

Które czynniki prognostyczne determinują odpowiedź na leczenie?

Interesujące jest, że z rozważanych potencjalnych predyktorów wyniku leczenia tylko IQ i współwystępujący autyzm (tak/nie) były istotnie związane z wynikami CGI-S w czasie. Mianowicie, wyższe wyniki IQ były związane z niższymi wynikami CGI-S na początku badania (r = -0,450, p < 0,001), podczas wizyty po 4 tygodniach (r = -0,362, p < 0,001) i podczas wizyty po 12 tygodniach (r = -0,283, p = 0,006), podczas gdy współwystępowanie autyzmu było związane z wyższymi wynikami CGI-S na początku badania (r = +0,323, p = 0,001), podczas wizyty po 4 tygodniach (r = +0,332, p = 0,001) i podczas wizyty po 12 tygodniach (r = +0,210, p = 0,039).

Czy możemy na podstawie tych wyników przewidzieć, którzy pacjenci najlepiej odpowiedzą na leczenie? Analiza ścieżkowa wykazała stabilność między wynikami CGI-S na początku badania i po 4 tygodniach (β = 0,604, p < 0,001) oraz między wynikami CGI-S po 4 i 12 tygodniach (β = 0,493, p < 0,001). Natomiast wyniki CGI-S na początku badania nie były związane z wynikami po 12 tygodniach (β = -0,006, p > 0,05). IQ i współwystępujący autyzm były istotnie związane z wynikami CGI-S na początku badania (β = -0,381, p < 0,001 i β = +0,192, p = 0,036, odpowiednio), ale nie z wynikami po 4 lub 12 tygodniach (p > 0,05). Model ten szacuje poziom związku między wynikami CGI-S w okresie badania, dostosowując efekt dla alternatywnych predyktorów wyniku. Model był nasycony i odpowiadał za 34,8% wariancji wyników CGI-S podczas wizyty w 12. tygodniu.

Czy wczesna odpowiedź i monitorowanie pacjentów to klucz do sukcesu?

Jak podkreślają autorzy: “Nasze badanie dostarcza dalszych dowodów na krótkoterminową skuteczność farmakologicznego leczenia MPH w naturalistycznych warunkach obserwacyjnych. Pacjenci z ADHD w naszej próbie wykazali poprawę funkcjonowania 12 tygodni po rozpoczęciu stosowania MPH, a nasilenie objawów ADHD po 4 tygodniach stosowania MPH było jedynym istotnym predyktorem wyniku klinicznego.”

Wyniki te wzmacniają znaczenie starannego monitorowania pacjentów z ADHD podczas pierwszych tygodni leczenia. Czy wczesna odpowiedź na leczenie może być wskaźnikiem długoterminowych korzyści? Jakie implikacje ma to dla indywidualizacji planów leczenia u pacjentów z różnymi profilami klinicznymi, szczególnie tych ze współwystępującym autyzmem?

Zaletą tego badania, podobnie jak innych badań o ekologicznej trafności, było włączenie próby dzieci poszukujących pomocy, rekrutowanych kolejno w jednym ośrodku klinicznym. Ograniczyło to potencjalne obawy dotyczące rutyny klinicznej i oceny diagnostycznej, które mogłyby mieć znaczący wpływ na wyniki leczenia. Badanie miało jednak kilka ograniczeń, w tym brak grupy kontrolnej dzieci z ADHD nieprzyjmujących MPH obserwowanych przez 12 tygodni, co nie pozwoliło na odróżnienie efektu leku od ogólniejszego efektu placebo. Ponadto lekarze, którzy oceniali CGI-S w trakcie badania, byli również odpowiedzialni za plany terapeutyczne uczestników, więc nie można wykluczyć, że wyniki CGI-S mogły być w pewnym stopniu stronnicze. Wreszcie, obecne badanie było badaniem krótkoterminowym, a jego czas trwania może być zbyt krótki, aby skutecznie wykryć większe zmiany w funkcjonowaniu klinicznym i potencjalne efekty czynników współistniejących.

Badanie to podkreśla znaczenie indywidualnego podejścia do leczenia ADHD, uwzględniającego nie tylko nasilenie podstawowych objawów, ale także współistniejące zaburzenia, szczególnie autyzm, oraz poziom funkcjonowania poznawczego. Wyniki sugerują, że monitorowanie pacjentów we wczesnym okresie leczenia MPH może pomóc w przewidywaniu długoterminowych wyników i optymalizacji strategii leczenia.

Podsumowując, badanie to dostarcza dalszych dowodów na krótkoterminową skuteczność farmakologicznego leczenia MPH w naturalistycznych warunkach obserwacyjnych. Pacjenci z ADHD w badanej próbie wykazali poprawę funkcjonowania 12 tygodni po rozpoczęciu stosowania MPH, a nasilenie manifestacji ADHD po 4 tygodniach stosowania MPH było jedynym istotnym predyktorem wyniku klinicznego. Łącznie, ustalenia te wzmacniają znaczenie starannego monitorowania pacjentów z ADHD podczas pierwszych tygodni leczenia.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone we Włoszech na grupie 431 pacjentów, z których 105 otrzymało metylfenidat (MPH), potwierdziło skuteczność krótkoterminowego leczenia ADHD tym lekiem. Pacjenci, którym przepisano MPH, charakteryzowali się bardziej złożonymi manifestacjami klinicznymi oraz wyższą częstością występowania zaburzeń współistniejących. Po 12 tygodniach terapii zaobserwowano znaczącą poprawę w skali Clinical Global Impression-Severity. Wyższy iloraz inteligencji był związany z lepszymi wynikami leczenia, natomiast współwystępowanie autyzmu wiązało się z gorszymi rezultatami. Podczas terapii odnotowano działania niepożądane o różnym nasileniu, przy czym najczęstsze były brak apetytu, nudności i drażliwość. Badanie podkreśliło znaczenie monitorowania pacjentów w pierwszych tygodniach leczenia oraz konieczność indywidualnego podejścia terapeutycznego, uwzględniającego współistniejące zaburzenia i poziom funkcjonowania poznawczego.