Metylfenidat a funkcje poznawcze – nowe spojrzenie na działanie leku

Jak MP wpływa na funkcje poznawcze i motywację?

Metylfenidat (MP) jest lekiem powszechnie przepisywanym w leczeniu ADHD, jednak jest również nadużywany jako środek wspomagający funkcje poznawcze przez osoby chcące poprawić swoją wydajność umysłową. Mimo jego szerokiego stosowania, rzeczywiste możliwości i mechanizmy działania MP jako leku wspomagającego funkcje poznawcze pozostają przedmiotem dyskusji naukowych. Badania PET wykazały zaburzenia przekaźnictwa dopaminergicznego w prążkowiu u dorosłych z ADHD, co wiąże się z obniżoną motywacją i zaburzeniami uwagi. U tych pacjentów, MP poprawia przekaźnictwo dopaminergiczne, co koreluje z poprawą motywacji i uwagi. “Nasze poprzednie badanie u zdrowych osób wykazało, że po podaniu metylfenidatu aktywność mózgu wzrasta w korze asocjacyjnej, a maleje w korze sensoryczno-motorycznej” – piszą autorzy badania.

Jak dokładnie MP wpływa na dynamikę funkcjonalną mózgu i jak te zmiany przekładają się na wydajność poznawczą? W najnowszym badaniu naukowcy zastosowali zaawansowane techniki obrazowania mózgu i testy poznawcze, aby zbadać, w jaki sposób MP wpływa na sygnalizację dopaminergiczną, aktywność mózgu i wydajność poznawczą. Badanie miało trzy główne cele: (1) analizę wpływu MP na dynamikę funkcjonalną mózgu u zdrowych dorosłych, (2) zbadanie związku między zmianami w funkcjonowaniu mózgu a wynikami zadań przestrzenno-wzrokowych oraz (3) zbadanie korelacji między zmianami w dynamice funkcjonalnej a dostępnością receptorów dopaminowych.

W badaniu wzięło udział 37 zdrowych dorosłych, którzy uczestniczyli w pojedynczo zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu typu crossover. Każdy uczestnik przeszedł badania PET i fMRI przed i po doustnym podaniu 60 mg MP lub placebo w losowo zbalansowanej kolejności. Badanie PET oceniające dostępność receptorów D₂ wykonywano dwukrotnie, zarówno dla sesji z placebo, jak i z MP, natomiast badanie PET oceniające dostępność receptorów D₁ wykonywano tylko raz, bez podawania leku. Naukowcy analizowali zmiany w dynamicznych cechach mózgu (np. częstotliwość występowania, czas trwania i częstość pojawiania się) związane z podawaniem MP. Ponadto, badali związek między tymi zmianami dynamicznymi, dostępnością receptorów dopaminowych a wynikami w zadaniu uwagi przestrzenno-wzrokowej.

Jakie mechanizmy stoją za dynamiczną analizą mózgu?

Wyniki badania wykazały, że MP promuje stan mózgu zdominowany przez sieć czołowo-ciemieniową (FPN+), jednocześnie zmniejszając aktywność sieci sensoryczno-motorycznej (SOM+). Po podaniu MP zaobserwowano zwiększenie udziału czasowego (fractional occupancy) i czasu przebywania (dwell time) w stanach FPN+ i VIS−, podczas gdy udział czasowy w stanie SOM+ zmniejszył się. Dynamiczna analiza funkcjonalna ujawniła znaczący wzrost FPN+ i VIS− po podaniu MP (60 mg doustnie). Te zmiany w dynamicznych cechach mózgu wykazały istotne korelacje z dostępnością receptorów dopaminowych w prążkowiu.

W badaniu wykorzystano zaawansowaną metodologię analizy dynamicznej funkcji mózgu. Naukowcy zastosowali algorytm k-means do identyfikacji sześciu stanów mózgu: FPN+, FPN−, SOM+, SOM−, VIS+ i VIS−. Dendrogram i współczynniki korelacji Pearsona ujawniły, że tych sześć stanów mózgu można sklasyfikować w dwie grupy: jedną, składającą się z FPN+, SOM− i VIS−, wykazującą wysokie amplitudy BOLD w korze asocjacyjnej, oraz drugą, składającą się z FPN−, SOM+ i VIS+, wykazującą wysokie amplitudy BOLD w korze sensoryczno-motorycznej. W szczególności stan mózgu FPN+ składa się głównie z wysokiej amplitudy FPN i DAT, z towarzyszącą niską amplitudą VIS. Stan mózgu SOM+ składa się głównie z wysokiej amplitudy SOM i niskiej amplitudy DMN. Stan mózgu VIS− składa się głównie z niskiej amplitudy VIS i wysokiej amplitudy DMN.

Co ciekawe, zmiany w czasie przebywania w stanie FPN+ były dodatnio skorelowane z czasem reakcji w zadaniu 2-ball-track, choć nie zaobserwowano istotnej korelacji dla bardziej wymagającego zadania 3-ball-track. Jest to zgodne z doniesieniami o ograniczonych korzyściach poznawczych MP u zdrowych osób. “Interesujące jest, że nie zaobserwowaliśmy istotnej korelacji z bardziej złożonym zadaniem 3-ball-track, co sugeruje, że choć zmiany w mózgu wywołane przez MP mogą zwiększać wysiłek poznawczy, jego skuteczność w bardziej wymagających zadaniach poznawczych może być ograniczona” – zauważają badacze.

Po podaniu MP zaobserwowano ogólną tendencję do poprawy dokładności i skrócenia czasu reakcji w zadaniach ball-track. Poprawa dokładności osiągnęła istotność statystyczną dla zadania 2-ball-track (średnia ± SD: PL: 90,3 ± 14,4%, MP: 97,0 ± 4,9% p = 0,023), a choć w tym samym kierunku dla bardziej wymagającego zadania 3-ball-track, nie była ona istotna statystycznie (średnia ± SD: PL: 89,0 ± 16,4%, MP: 94,8 ± 10,1%, p = 0,133). Analiza korelacji wykazała istotny związek tylko między zmianami w FPN+ a zmianami w czasie reakcji. W szczególności, w zadaniu 2-ball-track, wzrost czasu przebywania (r = −0,42, p = 0,02) i udziału czasowego (r = −0,47, p = 0,05) w FPN+ istotnie korelował ze zmianami w czasie reakcji.

Jednym z najważniejszych odkryć było ustalenie związku między bazową dostępnością receptorów D₁ w prążkowiu a zmianami w dynamice mózgu wywołanymi przez MP. Analiza korelacji wykazała, że bazowy poziom dostępności receptorów D₁ w prążkowiu był dodatnio skorelowany ze wzrostem czasu przebywania w stanie FPN+ wywołanym przez MP. Ponadto, choć na ograniczonej liczbie badanych, analiza mediacji wskazuje, że dynamika FPN+ pośredniczyła w relacji między dostępnością receptorów D₁ w prążkowiu a wydajnością w zadaniu przestrzenno-wzrokowym.

Szczegółowa analiza na poziomie wokseli wykazała, że wywołana przez MP zmiana czasu przebywania w FPN+ wykazała silną dodatnią korelację z bazową dostępnością receptorów D₁ w prążkowiu. Zmiany w udziale czasowym w VIS− wykazały dodatnią korelację z dostępnością receptorów D₂ po placebo, podczas gdy zmiany w udziale czasowym w FPN+ wykazały dodatnią korelację z dostępnością receptorów D₂ po MP. W analizie korelacji na poziomie ROI, wyniki, które są zgodne z ustaleniami opartymi na wokselach, wykazały istotną korelację między zmianą czasu przebywania w FPN+ a dostępnością receptorów D₁ w prawym tylnym putamen (r = 0,38, p = 0,027), lewej skorupie NAc (r = 0,34, p = 0,037) i prawym tylnym jądrze ogoniastym (r = 0,33, p = 0,05).

Czy wyniki badań zmieniają podejście do terapii ADHD?

Czy te wyniki mogą zmienić podejście do leczenia ADHD i innych zaburzeń uwagi? Skojarzenie efektów MP na dynamikę mózgu z dostępnością receptorów dopaminowych może wyjaśnić, dlaczego MP jest korzystny w ADHD, które charakteryzuje się deficytami w sygnalizacji dopaminergicznej, co potwierdzają zarówno zmniejszona dostępność receptorów D₂ w prążkowiu, jak i uwalnianie dopaminy. Badanie ustanowiło istotny związek między dostępnością receptorów D₁ po placebo i dostępnością receptorów D₂ po MP a dominacją stanu mózgu FPN+, co stanowi cenne wskazówki do wyboru osób, które mogłyby odnieść większe korzyści z MP, aby rozwijać spersonalizowane podejścia terapeutyczne.

Interesujące jest to, że wzrost FPN+ był również związany z dostępnością receptorów D₂ w prążkowiu (lewa skorupa NAc, r = 0,32, p = 0,05), ale tylko dla pomiarów po MP, nie po placebo. Ponieważ MP zmniejsza dostępność receptorów D₂ w prążkowiu poprzez zwiększenie konkurencji wiązania z [¹¹C]raclopride, gdy zwiększa się synaptyczna dopamina, korelacja między dostępnością receptorów D₂ po MP a wywołanym przez MP wzrostem udziału czasowego FPN+, ale nie dla placebo, sugeruje, że odzwierciedla to zmiany w sygnalizacji za pośrednictwem receptorów D₂.

Badanie ma pewne ograniczenia i potencjalne kierunki przyszłych badań. Po pierwsze, to wielomodalne badanie przeprowadzono na zdrowych dorosłych. Biorąc pod uwagę, że MP jest lekiem pierwszego rzutu w ADHD, kluczowe jest gromadzenie i porównywanie danych wielomodalnych u uczestników z ADHD. Po drugie, ze względu na ograniczenia sprzętowe, zbieranie danych PET i fMRI po podaniu MP lub placebo przeprowadzono oddzielnie. W rezultacie dane fMRI zebrano około 200-280 minut po podaniu leku, poza szczytem działania leku (120 minut), ale nadal w okresie, gdy poziom leku w osoczu był w zakresie terapeutycznym po dawce 60 mg MP. Konieczne są dalsze badania z wykorzystaniem jednoczesnego obrazowania PET/MR, aby wyjaśnić związki między farmakokinetyką MP a jego wpływem na dynamikę funkcjonalną mózgu.

Ponadto, badanie koncentrowało się na receptorach D₁ i D₂ w prążkowiu, ale nie oceniało receptorów dopaminowych w korze, które również są zaangażowane w efekty MP. Wymaga to badań z radioligandami PET o silniejszych sygnałach w regionach korowych. Poza tym, pomiary receptorów D₂ po MP za pomocą [11C]raclopride są zakłócone przez fakt, że odzwierciedlają one zarówno poziomy receptorów D₂, jak i poziom endogennej dopaminy konkurującej o wiązanie z tymi receptorami. Co więcej, MP wywiera swoje efekty farmakologiczne poprzez zwiększenie sygnalizacji zarówno dopaminy, jak i noradrenaliny w mózgu. Potrzebne są przyszłe badania, aby zbadać wkład noradrenaliny w wpływ MP na dynamikę mózgu.

Podsumowując, badanie to analizowało związek między dostępnością receptorów dopaminowych, wpływem MP na wydajność w zadaniu przestrzenno-wzrokowym oraz dynamikę stanów mózgu. Wyniki ustaliły korelację między zmianami w FPN+ wywołanymi przez MP (stanem mózgu z przeważającą wysoką amplitudą FPN i DAT) a szybszą reakcją w zadaniu uwagi. Ponadto zidentyfikowano korelacje między bazową dostępnością receptorów D₁, receptorów D₂ po MP oraz zmianami w dynamice mózgu wywołanymi przez MP, które sprzyjają FPN+. Badanie przedstawia również wielopoziomowe podejście neuroobrazowe do badania efektów leków, zapewniając ramy do personalizacji interwencji lekowych poprzez przewidywanie indywidualnych różnic w odpowiedzi na leki, takie jak MP.

Z perspektywy praktyki klinicznej, odkrycia te mogą mieć istotne implikacje dla personalizacji terapii. Pomiar dostępności receptorów dopaminowych może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści z leczenia MP. Wpływ MP na zwiększenie aktywności w sieciach odpowiedzialnych za kontrolę poznawczą jest szczególnie istotny z punktu widzenia terapii ADHD i innych zaburzeń uwagi. Co więcej, nowatorskie podejście wykorzystujące dynamiczną analizę funkcji mózgu może służyć jako narzędzie do monitorowania efektów farmakologicznych różnych leków, otwierając drogę do bardziej precyzyjnej medycyny w neurologii i psychiatrii.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie koncentrowało się na analizie wpływu metylfenidatu na funkcje poznawcze i dynamikę mózgu u 37 zdrowych dorosłych. Wykazano, że MP zwiększa aktywność sieci czołowo-ciemieniowej (FPN+) przy jednoczesnym zmniejszeniu aktywności sieci sensoryczno-motorycznej (SOM+). Zaobserwowano istotną korelację między bazową dostępnością receptorów dopaminowych D1 w prążkowiu a zmianami w dynamice mózgu wywołanymi przez MP. Lek poprawił dokładność i skrócił czas reakcji w zadaniach przestrzenno-wzrokowych, szczególnie w prostszych zadaniach. Odkrycia te mają znaczące implikacje dla personalizacji terapii ADHD, sugerując, że pomiar dostępności receptorów dopaminowych może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy najlepiej zareagują na leczenie MP. Badanie przedstawia również nowe podejście do monitorowania efektów farmakologicznych z wykorzystaniem dynamicznej analizy funkcji mózgu.