Methylphenidate przywraca prawidłową łączność mózgową po urazach

Czy methylphenidate przywraca normalną łączność mózgową?

Methylphenidate przywraca prawidłową łączność funkcjonalną mózgu po urazach – nowe spojrzenie na mechanizm jego działania w deficytach poznawczych

Uraz mózgu (TBI) często prowadzi do długotrwałych zaburzeń poznawczych, szczególnie w zakresie uwagi i funkcji wykonawczych. Problemy te są związane z nieprawidłowościami w łączności funkcjonalnej między ogonem jądra ogoniastego a korą przedczołową, zwłaszcza przednią częścią zakrętu obręczy. Nowe badanie rzuca światło na to, jak methylphenidate (lek stosowany m.in. w ADHD) wpływa na te połączenia, normalizując aktywność sieci mózgowych i potencjalnie poprawiając funkcje poznawcze u pacjentów po urazach mózgu.

Badacze przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z kontrolą placebo w układzie naprzemiennym, aby zbadać mechanizm działania methylphenidatu na interakcje corticostriatalne (połączenia między prążkowiem a korą) u pacjentów po umiarkowanych do ciężkich urazach mózgu. “Nasze badanie koncentruje się na działaniu methylphenidatu na łączność jądra ogoniastego, aby przetestować mechanizm poprawy funkcji poznawczych z perspektywy neuronauki sieci” – piszą autorzy badania. Wcześniejsze prace wykazały, że nieprawidłowości w łączności funkcjonalnej między jądrem ogoniastym a korą przedczołową korelują z zaburzeniami funkcji wykonawczych po urazie mózgu.

Aktywność jądra ogoniastego jest modulowana przez katecholaminy (dopaminę i noradrenalinę) w prążkowiu, dlatego leki wpływające na poziom tych neuroprzekaźników mogą oddziaływać na uwagę i funkcje wykonawcze poprzez wpływ na interakcje corticostriatalne. Methylphenidate jest stymulantem, który zwiększa pozakomórkowy poziom dopaminy i noradrenaliny, co może normalizować zaburzone sieci neuronalne po urazie mózgu.

Jak skutecznie badano mózg pacjentów po urazie?

W badaniu wzięło udział 28 pacjentów po umiarkowanym lub ciężkim urazie mózgu, u których występowały utrzymujące się problemy poznawcze. Początkowo zrekrutowano 43 pacjentów, ale 15 wykluczono z analizy obrazowania funkcjonalnego ze względu na nadmierny ruch podczas skanowania. Średni wiek uczestników wynosił 40,9 ± 12,7 lat (zakres 20-65 lat), a średni czas od urazu wynosił 89,2 ± 38 miesięcy (zakres 6-366 miesięcy). Każdy uczestnik otrzymywał przez dwa tygodnie methylphenidate (0,3 mg/kg, maksymalnie 25 mg, dwa razy dziennie), a przez kolejne dwa tygodnie placebo (lub odwrotnie). Badacze wykorzystali funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) do oceny łączności funkcjonalnej między jądrem ogoniastym a innymi regionami mózgu, a także przeprowadzili ocenę neuropsychologiczną koncentrując się na prędkości przetwarzania informacji i funkcjach wykonawczych.

Do oceny funkcji poznawczych zastosowano standaryzowany zestaw testów neuropsychologicznych, w tym test Trail Making (TMT) i test interferencji słów i kolorów Delis-Kaplan (test Stroopa), które są szczególnie wrażliwe na deficyty związane z TBI. Przed rozpoczęciem badania wszyscy pacjenci przeszli również badanie SPECT DAT (Single-Photon Emission Computed Tomography z użyciem znacznika ¹²³I-ioflupane) w celu oceny poziomów transportera dopaminy.

Wyniki badania wykazały, że methylphenidate znacząco modyfikuje łączność funkcjonalną jądra ogoniastego. Lek zwiększał łączność między jądrem ogoniastym a regionami czołowymi, w tym przednią częścią zakrętu obręczy oraz korą przedczołową. Jednocześnie zmniejszał łączność z siecią trybu podstawowego (DMN), która zazwyczaj wykazuje zwiększoną aktywność podczas odpoczynku i jest nadmiernie aktywna po urazie mózgu. Co ciekawe, kierunki tych zmian są zgodne z prawidłowymi wzorcami łączności obserwowanymi u zdrowych osób, co sugeruje, że methylphenidate przywraca bardziej normatywną dynamikę sieci mózgowych.

Szczegółowa analiza wykazała, że zwiększenie łączności funkcjonalnej było widoczne w trzech z czterech podregionów jądra ogoniastego. Przednie i tylne podregiony prawego jądra ogoniastego wykazywały podobny wzrost łączności funkcjonalnej z przednią częścią zakrętu obręczy i zakrętem przyobręczowym, rozciągając się do górnego, środkowego i dolnego zakrętu czołowego. Dodatkowo, prawy tylny podregion wykazywał zwiększoną łączność funkcjonalną z regionami w korze czołowo-oczodołowej, czołowo-operkularnej i wyspowej. Natomiast lewy przedni podregion jądra ogoniastego wykazywał zwiększoną łączność funkcjonalną z tylną częścią zakrętu obręczy i przedklinem, rozciągając się do zakrętu językowego i kory wzrokowej.

Zmniejszenie łączności jądra ogoniastego z DMN było widoczne we wszystkich czterech podregionach. Przednie prawe i lewe podregiony jądra ogoniastego wykazywały zmniejszenie łączności funkcjonalnej ze wszystkimi obszarami korowymi powszechnie związanymi z DMN, w tym brzuszno-przyśrodkową korą przedczołową, tylną częścią zakrętu obręczy, przedklinem i bocznymi dolnymi płatami ciemieniowymi.

Czy zmiany łączności przekładają się na poprawę funkcji poznawczych?

Zwiększona łączność funkcjonalna jądra ogoniastego z regionami czołowymi, w tym przednią częścią zakrętu obręczy, była związana z poprawą funkcji wykonawczych, które były zaburzone w badanej grupie pacjentów po urazie mózgu. Pod wpływem methylphenidatu pacjenci wykazywali poprawę funkcji wykonawczych, w szczególności koszt przełączania w teście Stroopa był znacząco zmniejszony w porównaniu z placebo (methylphenidate = 61,81 s, odchylenie standardowe 14,58 s; placebo = 66,33 s, odchylenie standardowe 16,93 s). Jak zauważają autorzy: “Czy wyniki tego badania mogą zmienić nasze podejście do farmakoterapii deficytów poznawczych po urazach mózgu? Wyniki sugerują, że korzystny wpływ methylphenidatu na uwagę ukierunkowaną na cel i funkcje wykonawcze może wynikać ze zmiany równowagi aktywności sieci korowo-podkorowej w kierunku regionów zaangażowanych w uwagę skierowaną na zewnątrz i oddalenia od sieci DMN.”

Methylphenidate istotnie zmieniał relację między łącznością funkcjonalną przedniego jądra ogoniastego a miarami przetwarzania informacji i funkcji wykonawczych. W teście TMT B w warunkach placebo, zmniejszająca się łączność jądra ogoniastego była związana ze zwiększającą się prędkością przetwarzania, czego nie obserwowano pod wpływem methylphenidatu. Podobnie, w teście Stroopa, gdy łączność jądra ogoniastego malała, dysfunkcja wykonawcza rosła, podczas gdy pod wpływem methylphenidatu niewielkie zwiększenie łączności funkcjonalnej występowało wraz ze zwiększoną dysfunkcją wykonawczą.

Badacze odkryli również, że poziom transportera dopaminy (DAT) w jądrze ogoniastym, mierzony za pomocą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT), wpływał na efekt methylphenidatu. Około jednej trzeciej pacjentów po urazach mózgu wykazuje zmniejszenie poziomu dopaminy w prążkowiu, ale istnieją duże różnice indywidualne. Podczas przyjmowania methylphenidatu, poziom DAT w przedniej prawej części jądra ogoniastego był dodatnio skorelowany z łącznością funkcjonalną tego regionu (R = 0,49, P = 0,01). Podobna korelacja podczas przyjmowania placebo nie była istotna statystycznie (R = 0,22, P = 0,26). Wyniki te sugerują, że indywidualne różnice w poziomie wyjściowym DAT w przedniej prawej części jądra ogoniastego mogą modulować wpływ methylphenidatu na łączność funkcjonalną tego regionu.

Wyniki tego badania są zgodne z hipotezą, że methylphenidate zmienia równowagę aktywności w dużych sieciach mózgowych zaangażowanych w kontrolę poznawczą. Podczas uwagi skierowanej na zewnątrz, sieci czołowe zarządzające kontrolą poznawczą i DMN wykazują antykorelację aktywności, która zwiększa się wraz z kontrolą wykonawczą. Zdolność przełączania między różnymi konfiguracjami łączności funkcjonalnej jest ważna dla kontroli poznawczej, a przednia część wyspy wydaje się istotna dla ułatwiania tego adaptacyjnego przełączania między stanami łączności mózgowej. Po urazie mózgu, łączność między jądrem ogoniastym a sieciami corticostriatalnymi, w tym korą wyspową, jest zmniejszona, co wiąże się z zaburzeniami funkcji wykonawczych.

Wyniki badania sugerują, że efekty poznawcze methylphenidatu mogą być bardziej wyraźne u osób z istniejącymi wcześniej nieprawidłowościami łączności funkcjonalnej w dotkniętych sieciach. Na przykład, u osób ze słabą łącznością funkcjonalną na początku badania, methylphenidate może normalizować tę łączność i przynieść korzyści poznawcze, ale u osób z nienaruszonymi wzorcami łączności, methylphenidate może nie być korzystny.

Warto zauważyć, że badacze starannie kontrolowali potencjalne czynniki zakłócające, takie jak ruch głowy i zmiany częstości akcji serca. Częstość akcji serca była znacząco wyższa podczas podawania methylphenidatu (mediana = 78,7 uderzeń/min) w porównaniu z placebo (mediana = 62,32 uderzeń/min), co jest oczekiwanym efektem tego leku. Jednakże nie stwierdzono istotnych związków między częstością akcji serca a łącznością funkcjonalną w żadnym z warunków leczenia.

Jakie nowe perspektywy otwiera to badanie?

Wyniki tego badania uzupełniają i rozszerzają wcześniejsze prace, które wykazały, że methylphenidate może łagodzić deficyty funkcji wykonawczych u pacjentów z przewlekłym TBI poprzez normalizację aktywności mózgu i wzmocnienie łączności funkcjonalnej w sieciach istotnych dla zadań. Wcześniejsze badania wykazały, że methylphenidate zwiększał aktywność i łączność w regionach takich jak dolne zakręty czołowe, wyspa, prążkowie i móżdżek, co korelowało z poprawą wykonania testu Wieży Londyńskiej.

Podsumowując, badanie pokazuje, że podawanie methylphenidatu moduluje łączność funkcjonalną sieci corticostriatalnych i DMN, normalizując łączność leżącą u podstaw funkcji poznawczych w dużych sieciach mózgowych po urazie mózgu. Wyniki dostarczają dowodów, że dostrajanie dużych sieci mózgowych jest prawdopodobnym mechanizmem, poprzez który interwencja farmakologiczna methylphenidatem osiąga poprawę funkcji poznawczych po urazie mózgu. Dla lekarzy pracujących z pacjentami po urazach mózgu, badanie to oferuje nowe spojrzenie na mechanizm działania methylphenidatu oraz potencjalne biomarkery odpowiedzi na leczenie, co może pomóc w bardziej spersonalizowanym podejściu do terapii deficytów poznawczych po urazie mózgu.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na wpływie methylphenidatu na łączność funkcjonalną mózgu u pacjentów po urazach. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 28 pacjentów po umiarkowanych do ciężkich urazach mózgu wykazano, że methylphenidate znacząco modyfikuje połączenia między jądrem ogoniastym a innymi regionami mózgu. Lek zwiększa łączność z obszarami czołowymi, jednocześnie zmniejszając połączenia z siecią trybu podstawowego (DMN). Te zmiany przekładają się na poprawę funkcji wykonawczych i szybkości przetwarzania informacji, co potwierdzono w testach neuropsychologicznych. Skuteczność leku jest powiązana z poziomem transportera dopaminy w jądrze ogoniastym, co sugeruje możliwość personalizacji terapii. Badanie dostarcza dowodów, że normalizacja aktywności sieci mózgowych jest kluczowym mechanizmem działania methylphenidatu w leczeniu deficytów poznawczych po urazach mózgu.